A linfangioleiomiomatose (LAM) aparece quase exclusivamente em mulheres jovens, sobretudo em idade reprodutiva, e evolui de maneira progressiva. Embora seja considerada rara, ela impacta profundamente a função pulmonar e a qualidade de vida.
Além disso, muitos sintomas iniciais lembram outras doenças respiratórias, o que frequentemente atrasa o diagnóstico. Portanto, compreender detalhadamente a fisiopatologia, reconhecer precocemente os sinais característicos e conduzir o manejo clínico de forma integrada permite melhorar o prognóstico e reduzir complicações.
Fisiopatologia da linfangioleiomiomatose
A fisiopatologia da LAM envolve múltiplos mecanismos celulares e moleculares que se complementam. Inicialmente, observa-se proliferação de células musculares lisas anômalas que se distribuem pelo parênquima pulmonar, vasos e vias linfáticas.
Em paralelo, essas células exibem comportamento neoplásico de baixo grau e expressam marcadores melanocíticos, o que reforça a natureza complexa da doença. A combinação desses fatores provoca destruição progressiva da arquitetura pulmonar.
Mutações em TSC1/TSC2 e hiperativação do mTOR
As mutações em TSC1 e TSC2, que codificam hamartina e tuberina, surgem como evento inicial. Assim que essas mutações ocorrem, elas interrompem o controle inibitório sobre o complexo mTORC1. Consequentemente, as células LAM ativam de forma contínua as vias relacionadas à proliferação, migração e sobrevivência celular. Além disso, o estímulo crônico do mTOR amplia a síntese proteica, favorece angiogênese, intensifica inflamação local e estimula a produção de metaloproteinases de matriz. Desse modo, o tecido pulmonar perde sustentação e passa a desenvolver cistos de paredes finas que substituem áreas funcionais.
Papel do VEGF-D e da linfangiogênese
Posteriormente, outro mecanismo essencial surge: a superexpressão de VEGF-D. As células LAM secretam quantidades elevadas desse fator, estimulando o crescimento de novos vasos linfáticos. Como resultado, o pulmão e a cavidade toracoabdominal passam a apresentar rotas adicionais de disseminação celular. Além disso, o aumento do fluxo linfático promove formação de linfangioleiomiomas e de complicações como quilotórax e ascite quilosa. Em conjunto, esses processos ampliam a agressividade clínica da doença.
Remodelamento pulmonar e formação de cistos
Ao mesmo tempo, a proliferação de células musculares lisas passa a envolver bronquíolos e vasos sanguíneos, o que provoca obstrução parcial ou total das vias aéreas periféricas. Paralelamente, as metaloproteinases degradam matriz extracelular e criam uma tendência à ruptura de septos, levando à multiplicação de cistos. Consequentemente, a função pulmonar sofre queda progressiva, especialmente pela redução de difusão, aumento de hiperinsuflação e alteração da ventilação regional. Com isso, sintomas como dispneia e intolerância a esforços tornam-se cada vez mais evidentes.
Diagnóstico da linfangioleiomiomatose
O diagnóstico da LAM exige integração clínica e complementar, porque a doença compartilha características com outras pneumopatias císticas. Entretanto, diversos sinais se repetem e ajudam a construir suspeita.
Apresentação clínica
Frequentemente, as pacientes relatam dispneia insidiosa e progressiva. Além disso, muitas sofrem pneumotórax espontâneo, com alto risco de recorrência. Em seguida, surgem tosse crônica, dor torácica e episódios de hemoptise.
Em muitos casos, aparecem manifestações linfáticas, como:
- Quilotórax
- Ascite quilosa
- E linfangioleiomiomas.
Quando angiomiolipomas renais se associam a esses achados, a probabilidade de LAM aumenta de forma marcante.
Avaliação funcional
A espirometria normalmente demonstra padrão obstrutivo, embora esse padrão varie conforme o estágio da doença. Entretanto, a redução da DLCO se apresenta de modo precoce e atua como marcador sensível de gravidade.
Portanto, avaliar FEV1, VR, CPT e teste de caminhada de 6 minutos ao longo do seguimento permite monitorar progressão e orientar intervenções.
Tomografia de alta resolução (TCAR)
A TCAR representa o principal exame de imagem no diagnóstico. Ela mostra inúmeros cistos arredondados, bem definidos e distribuídos difusamente, sem predileção por lobos superiores ou inferiores. Além disso, as paredes dos cistos surgem finas e uniformes, o que diferencia a LAM de condições como histiocitose de células de Langerhans.
Como a TCAR é altamente sensível, ela frequentemente permite fechar diagnóstico quando combinada ao biomarcador adequado.
Biomarcador VEGF-D
O VEGF-D transformou o diagnóstico da LAM. Em valores acima de 800 pg/mL, especialmente quando associados à TCAR típica, o biomarcador praticamente confirma o diagnóstico.
Portanto, muitas mulheres evitam biópsia pulmonar porque a combinação “clínica + TCAR + VEGF-D elevado” fornece evidência suficiente.
Biópsia pulmonar
A biópsia surge apenas quando dúvida diagnóstica persiste. Assim, casos com imagem atípica, biomarcador normal ou coexistência de doenças císticas alternativas podem exigir amostra tecidual obtida por videotoracoscopia. O padrão histológico inclui células musculares lisas, expressão de HMB-45 e SMA.
Manejo clínico da linfangioleiomiomatose
O tratamento da LAM avançou de maneira significativa após a compreensão de sua fisiopatologia molecular. Por isso, o manejo atual combina terapia farmacológica direcionada, estratégias intervencionistas e acompanhamento rigoroso.
Sirolimo e inibição do mTOR
O sirolimo revolucionou o manejo. Assim que inibe o mTORC1, ele reduz proliferação das células LAM, estabiliza a função pulmonar e melhora sintomas. Em muitas pacientes, o sirolimo diminui derrames quilosos, reduz tamanho de linfangioleiomiomas e limita progressão de angiomiolipomas renais. Entretanto, o medicamento não reverte dano estrutural já estabelecido; portanto, iniciar tratamento precocemente oferece grande vantagem clínica.
Controle de pneumotórax e complicações linfáticas
A abordagem do pneumotórax requer atenção especial. Como a recorrência é frequente, recomenda-se pleurodese precoce, geralmente após o primeiro episódio significativo. Essa estratégia reduz internações repetidas e protege função pulmonar. Quanto aos derrames quilosos, o manejo envolve drenagem, dieta com triglicerídeos de cadeia média e, em casos refratários, intensificação do sirolimo.
Além disso, terapias de suporte, como broncodilatadores e oxigenoterapia, auxiliam sintomas, embora não modifiquem curso da doença.
Manejo extrapulmonar
Os angiomiolipomas renais requerem seguimento regular com ressonância ou tomografia, porque podem sangrar. Contudo, o sirolimo reduz seu tamanho em grande parte das pacientes, o que diminui risco de complicações e reduz necessidade de embolização.
Aspectos hormonais
O papel do estrogênio na progressão da LAM permanece claro. Portanto, contraindica-se uso de terapias hormonais que contenham estrógeno e orienta-se cautela em tratamentos reprodutivos. Assim, decisões relativas a anticoncepção e fertilidade precisam ocorrer de forma multidisciplinar, envolvendo pneumologia e ginecologia.
Transplante pulmonar
Finalmente, quando o tratamento clínico não estabiliza a doença e a paciente evolui para insuficiência respiratória avançada, considera-se transplante pulmonar. A sobrevida pós-transplante costuma ser favorável, e a recorrência no enxerto, apesar de possível, raramente compromete sua função.
Seguimento e prognóstico da linfangioleiomiomatose
O seguimento envolve consultas regulares, espirometria seriada, avaliação funcional e controle de complicações. Embora a evolução clínica varie, muitas mulheres alcançam estabilização prolongada com sirolimo.
Além disso, o diagnóstico precoce melhora substancialmente o prognóstico, porque permite intervenção antes de grande destruição pulmonar. Por fim, mulheres jovens que mantêm acompanhamento especializado e adesão terapêutica apresentam melhor preservação funcional ao longo dos anos.
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Referências bibliográficas
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