A Ivermectina é um agente antiparasitário de amplo que nos últimos anos, junto com outros grupos de medicaentos, demonstrou-se ter atividade antiviral contra uma ampla gama de vírus in vitro.
Origem da ivermectina
Originalmente, foi identificado que a ivermectina age como um inibidor da interação entre a proteína integrase (IN) do vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV-1) e o heterodímero importina (IMP) α/β1 responsável pela importação nuclear de IN no HIV-1.
Como foi estabelecida a relação da Ivermectina com a COVID-19?
O agente causador da atual pandemia de COVID-19, SARS-CoV-2, é um vírus de RNA de cadeia única positiva. Estudos realizados sobre proteínas SARS-CoV, revelaram um papel potencial para IMPα/β1 durante a infecção que pode impactar a divisão da célula hospedeira. Portanto, extrapolando os achados dos estudos para HIV-1, suponha-se que a ivermectina possa ter o mesmo mecanismo de ação no vírus responsável pela pandemia atual.
Na tentativa de revelar tal fenômeno, foi realizado um teste laboratorial por Cary et al. Para isso foram infectadas células Vero/hSLAM com SARS-CoV-2 isolado, seguido pela adição de 5 μM de ivermectina. O sobrenadante e os pellets celulares foram colhidos nos dias 0–3 e analisados por RT-PCR para a replicação do RNA SARS-CoV-2. Às 24 h, houve uma redução de 93% no RNA viral presente no de amostras tratadas com ivermectina em comparação com o veículo não tratado. Da mesma forma, uma redução de 99,8% no RNA viral associado foi observada com o tratamento com ivermectina. Em 48 h, este efeito aumentou para uma redução de ~ 5000 vezes do RNA viral em amostras tratadas com ivermectina em comparação com as amostras de controle, indicando que o tratamento com ivermectina resultou na perda efetiva de essencialmente todo o material viral em 48 h. Além disso, nenhuma toxicidade de ivermectina foi observada em qualquer um dos pontos de tempo testados, nos poços de amostra ou em paralelo testado amostras de drogas sozinhas.
Houve testes clínicos?
A partir desses resultados, alguns ensaios clínicos foram realizados ao redor do mundo, para testar a hipótese em seres humanos. Ahmed et al. conduziram um desses, um ensaio, dito duplo-cego e randomizado. Apesar dessa afirmação titular, os autores não explicaram como fizeram o processo de cegamento e nem a randomização, o que nos faz duvidar da real prática disso.
Nesse estudo, foram incluídos 72 pacientes hospitalizados em Dhaka, Bangladesh, que foram designados a um dos três grupos: ivermectina oral sozinha (12 mg uma vez ao dia por 5 dias), ivermectina oral em combinação com doxiciclina (12 mg de ivermectina em dose única e 200 mg de doxiciclina em dia 1, seguido por 100 mg a cada 12 h durante os próximos 4 dias), e um grupo de controle com placebo.
Como resultados desse estudo, tem-se que a duração média da hospitalização após o tratamento foi de 9,7 dias (intervalo de confiança de 95% (IC) 8,1-11,0 dias) no grupo placebo, 10,1 dias (IC 95% 8,5-11,8 dias) no grupo ivermectina + doxiciclina e 9,6 dias (IC 95% 7,7-11,7 dias) no grupo de ivermectina isolada (p = 0,93). Portanto, pode-se observar que os resultados para duração média de hospitalização foram irrelevantes estatisticamente e clinicamente. Em relação a febre, 84,2% (16/19), 94,1% (16/17) e 100% (17/17) dos pacientes do grupo placebo, ivermectina + doxiciclina e invermectina, respectivamente, estavam afebris. Nesse mesmo dia de avaliação, a quantidade de pacientes com tosse caiu para 40% (9/15), 63,2% (7/19) e 61,1% (7/18), nos grupos respectivos. Em relação a dor de garganta, sabe-se que ela diminuiu em 75% (3/4), 33,3% (1/3) e 75% (3/4) dos pacientes, nos respectivos grupos, no 7º dia de avaliação. Observando esses resultados de sintomas e com os cálculos de poder amostral feitos pelos autores, conclui-se que essas alterações não foram estatisticamente relevantes quando comparados com o placebo.
Não obstante, foi avaliado depuração viral nesses pacientes. Sendo que a duração média da depuração viral foi de 9,7 dias (IC 95% 7,8-11,8 dias) para o braço de ivermectina (p = 0,2), 11,5 dias (IC 95% 9,8-13,2 dias) para ivermectina + doxiciclina (p = 0,27) e 12,7 dias (IC 95% 11,3–14,2 dias) para o grupo placebo. Com esses resultados, conclui-se novamente que que essas alterações não foram estatisticamente e clinicamente relevantes quando comparados com o placebo.
Um outro estudo foi conduzido por Okumus et al. Nesse, pacientes com pneumonia por COVID-19 grave foram incluídos, sendo esses divididos em dois grupos: um grupo no qual foi administrada ivermectina 200 mcg/kg/ dia por 5 dias na forma de solução preparada para uso enteral e outro no qual foi administrada a solução enteral de hidroxicloroquina + favipiravir + azitromicina. Observa-se, primariamente, que existe a comparação entre drogas que não possuem comprovação científica de eficácia contra a COVID-19, portanto, trata-se de uma comparação equivocada metodologicamente. Nesse sentido, independentemente dos resultados desse estudo, não existe relação com a evolução a partir da história natural da doença, além do estabelecimento de protocolos de referência sem embasamento científico e com soluções que não podem ser aplicadas a pacientes do cotidiano.
Um ensaio clínico de fase I não randomizado foi realizado no ambulatório do COVID‐19 no Hospital Universitário de Mansoura de 15 de maio de 2020 a 15 de outubro de 2020. 113 pacientes com resultado de RT-PCR para COVID-19 foram divididos em dois grupos, um que recebeu tratamento sintomático de suporte na forma de comprimidos de paracetamol (três vezes/dia), suplementos de zinco (duas vezes/dia), boa nutrição e hidratação e cápsulas de azitromicina (uma vez/dia) podem ser adicionados caso a caso; e outro que recebeu medicamentos combinados na forma de nitazoxanida 500 mg fórmula de liberação rápida/6 h, ribavirina 1200 mg (400 mg em doses divididas) e ivermectina em dose.
Como resultados primários, os dados de sintomatologia clínica revelaram não haver significativa diferença na apresentação de sintomas após o curso do tratamento. Em relação depuração viral, mostra-se que as taxas de depuração foram de 0% e 58,1% no 7º dia e 13,7% e 73,1% no 15º dia no tratamento de suporte e grupos antivirais combinados, respectivamente. Esse achado, demonstra uma possibilidade de redução de carga viral mais rápida nos pacientes submetidos ao tratamento combinado. No entanto, vale-se comentar que não se pode estabelecer correlação direta com a ivermectina, visto a composição do tratamento combinado envolver outros medicamentos com ação antiviral já reconhecida.
Ainda nos ensaios clínicos, em um estudo randomizado, cego, controlado por placebo em pacientes com sintomas COVID-19 leves a moderados designados aleatoriamente para grupos de tratamento (n = 200) e placebo (n = 200), foi analisado o desfecho primário da duração do tratamento à recuperação clínica. Os desfechos secundários foram progressão da doença e positividade persistente de COVID-19 por RT-PCR. O tempo médio de recuperação foi de 7 (4–10, grupo de tratamento) e 9 (5–12, grupo de placebo) dias, o que não representa uma relevância estatística e clínica. O número de pacientes com uma recuperação ≤7 dias foi de 61% (grupo de tratamento) e 44% (grupos de placebo) (razão de risco = 0,06; intervalo de confiança de 95%, 0,04-0,09). Sobre esse último aspecto, a clínica é discutível e a razão de risco se apresenta muito limítrofe a partir do seu intervalo de confiança para uma conclusão estatística e extrapolação clínica. Em relação a positividade de RT-PCR, só aparecem resultados significativos a partir de 12 dias de acompanhamento dos pacientes, sendo que não se sabe como houve esse acompanhamento e se ele foi realizado de forma metodologicamente coerente, visto que não foi o objetivo primário do estudo.
Vale comentar de um ensaio clínico randomizado conduzido em 100 libaneses assintomáticos que tiveram resultado positivo para SARS-CoV-2. Cinquenta pacientes receberam tratamento preventivo padrão, principalmente suplementos, e o grupo experimental recebeu dose única (de acordo com o peso corporal) de ivermectina, além dos mesmos suplementos que o grupo controle recebeu. O tempo médio para resolução dos sintomas foi de 10 dias (IQR, 9-13) no grupo de ivermectina em comparação com 12 dias (IQR, 9-13) no grupo de placebo (razão de risco para resolução dos sintomas = 1,07 [IC 95%, 0,87 a 1,32]; p = 0,53). No dia 21, 82% no grupo de ivermectina e 79% no grupo de placebo haviam resolvido os sintomas. Portanto, entre os adultos com COVID-19 leve, um curso de ivermectina de 5 dias, em comparação com o placebo, não melhorou significativamente o tempo de resolução dos sintomas.
Por fim, importante citar um estudo brasileiro. Um ensaio clínico de fase 2, duplo-cego, randomizado foi feito para avaliar a segurança e eficácia de cloroquina, hidroxicloroquina ou ivermectina enteral em pacientes hospitalizados por infecção por SARS-CoV-2, internados em um Hospital de Referência em Roraima (Brasil) em maio de 2020. Sendo avaliados os desfechos: necessidade de O2 suplementar, ventilação invasiva, admissão em UTI e óbito. 168 pacientes foram randomizados, sendo que no grupo de administração de ivermectina, o medicamento foi de 14 mg uma vez ao dia + 1 tablete placebo. A mortalidade foi semelhante em três grupos (22,2%; 21,3% e 23,0%) sugerindo inefetividade dos medicamentos. Nenhuma diferença na incidência de eventos adversos graves foi observada, aproximadamente 90% dos participantes em cada grupo precisaram de suplementação de oxigênio em algum momento durante a hospitalização, e não houve diferença no número médio de dias de necessidade de oxigênio suplementar (7,8 vs 7,9 vs 8,1). A incidência de admissão em Unidade de Terapia Intensiva foi semelhante nos grupos, 21,1% vs 22,4% vs 26,0%, respectivamente. A necessidade de drogas vasoativas também foi semelhante entre os grupos, variando entre 20,6% e 28,0%, sem diferença estatisticamente significativa, assim como a necessidade de ventilação invasiva. A mortalidade foi semelhante nos três grupos, 22,2% para o grupo de hidroxicloroquina, 21,3% para o grupo de cloroquina e 23,0% para o grupo ivermectina, sem diferença estatisticamente significativa. Como conclusão, foi observado que os medicamentos testados não reduzem a necessidade de oxigênio suplementar, admissão em UTI, ventilação invasiva ou óbito em pacientes hospitalizados com uma forma grave de COVID-19.
O que podemos concluir?
Como dissertado ao longo desse texto, a ação da Ivermectina contra o SARS-CoV-2 só foi comprovada em testes laboratoriais controlados. Para colocar os fatos onde existem, apenas um estudo demonstrou taxas de depuração viral menores no 15º dia de tratamento de pacientes com um combinado de antivirais, dentre eles, a ivermectina. Todos os outros estudos clínicos realizados até a finalização da escrita desse texto afirmam a ineficácia do medicamento contra a COVID-19. Não somente em termos de depuração viral obtida a partir de RT-PCR, mas em relação a sintomatologia e evolução para formas graves.
Colunista: João Victor Lopes Lima
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