O Lítio, metal alcalino de número atômico (Z) 3, é uma substância que é encontrada em diversos minerais e tem diversas aplicações industriais e químicas, especialmente no campo farmacêutico sob a formulação de carbonato/citrato de lítio, prescrito para pacientes que sofrem de transtornos psiquiátricos. Como qualquer composto, o seu excesso no organismo humano gera efeitos danosos, de modo que é imprescindível a compreensão por parte dos profissionais médicos de quais situações podem acarretar tal acúmulo no organismo e os seus efeitos, como, também, identificar essa situação em seus pacientes e como proceder em casos assim.
Fisiofarmacologia
O lítio foi o primeiro agente terapêutico em que foi demonstrado capacidade de uso no tratamento do transtorno bipolar. Ele tem eficácia tanto no tratamento de quadros depressivos quanto na redução do risco de suicídio.
Esse elemento age no organismo por diversos mecanismos, como na modulação de duas vias de transdução de sinais, através da supressão da sinalização via Inositol, pela depleção intracelular desse, e inibição da enzima glicogênio sintase quinase do tipo 3 (GSK3), com atividade correlacionada à diminuição dos processos neurotróficos e neuroprotetores, além de modular 3 neurossinalizadores, através da diminuição da liberação de norepinefrina e dopamina, pelos terminais nervosos, e aumentar, de modo temporário, a liberação de serotonina.
A sua administração se dá sob duas formas: líquida, administrado como citrato de lítio, e sólida, sob a forma de carbonato de lítio. Após a administração oral desse fármaco, os picos de concentração sérica de lítio podem ser observados entre um intervalo de 30 minutos a 2 horas. A substância apresenta excelentes atributos clínicos, no entanto, apresenta um índice terapêutico (relação DL50/DE50, que relaciona as doses efetiva e letal para uma amostra de 50% da população em que o composto foi administrado) significativamente baixo, demandando um cuidado maior na prescrição do medicamento aos pacientes.
O lítio não se liga a proteínas de transporte, sendo, assim, encontrado livre no plasma. Ele não é metabolizado para sua excreção, de modo que é filtrado pelos glomérulos e excretado na urina. Como outros íons, 80% de todo o lítio filtrado nos rins é reabsorvido nos néfrons, sendo 60% reabsorvido no túbulo proximal e 20% no ramo ascendente espesso da alça de Henle e no ducto coletor.
Dessa forma, condições que venham a interferir na taxa de filtração glomerular (TFG), diminuindo-a, ou aumentando a reabsorção de íons, resultarão no aumento da concentração de lítio sérico ([Li+]), podendo levar a um quadro de intoxicação. Sua meia-vida varia de 12-27 horas, podendo chegar a até 58 horas em pacientes idosos ou que fazem uso crônico do fármaco, o que traz o alerta para o cuidado na administração desse medicamento, principalmente em pacientes de maior idade e usuários do lítio.
Causas e sinais de intoxicação por lítio
A intoxicação por lítio pode ocorrer por vários motivos, sendo os mais comuns o envenenamento crônico pelo uso prolongado, normalmente decorrente do comprometimento da função renal oriunda da depleção volumétrica ocasionada pelo diabetes insípido nefrogênico e da administração excessiva do fármaco por longos períodos, suplantando a TGF, até por causas intencionais, como uma tentativa de suicídio pela ingestão volumosa e abrupta de fármacos com lítio em sua formulação. Outra causa encontrada na literatura é devido a interação medicamentosa entre medicações com lítio e antipsicóticos de segunda geração (ASG), como Quetiapina, Risperidona ou Clozapina, combinação essa comum no tratamento para esquizofrenia e transtorno bipolar.
Mas a interação medicamentosa não se limita apenas aos ASG’s, podendo ocorrer também com diuréticos, sobretudo os tiazídicos, anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s), inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA), Haloperidol, Metildopa e Teofilina. A intoxicação ocorre quando a concentração desse na circulação encontra-se fora da faixa terapêutica, com valores em torno de 0,6 – 1,2 mEq/l (lê-se: miliequimolar por litro). Os graus de intoxicação são variados e estão correlacionados com a faixa de concentração desse íon no plasma, de modo que se pode classificar as intoxicações como:
- Leve, com [Li+] entre 1,5 – 2,5 mEq/l
- Moderada, com [Li+] entre 2,5– 3,5 mEq/l
- Grave, com [Li+] supera 3,5 mEq/l.
O sistema nervoso central (SNC) é o sistema mais afetado por essa intoxicação, e o grau desse envenenamento por lítio gera sintomatologias diversas, desde sonolência, náusea, êmese (vômito), diarreia, polidipsia (sede excessiva), tremor, fraqueza muscular, ataxia (perda de coordenação motora e equilíbrio) e dismetria (condição em que o movimento se torna maior ou menor do que o pretendido), nos casos leves, até estupor (inconsciência profunda) ou estado de coma, hipertonia, hipotensão, convulsões, mioclonia (espasmos involuntários) e colapso cardiopulmonar, em casos graves. Também podem ser encontradas alterações eletrocardiográficas, com a literatura relatando depressão transitória do segmento ST, bradicardia, disfunção do nó sinusal e ondas T invertidas nas derivações precordiais laterais.
Outra condição que pode surgir da intoxicação por lítio é a síndrome de neurotoxicidade irreversível causada por lítio, conhecida como SILENT. Embora sua prevalência seja desconhecida e limitada a um pequeno número de relatos, os pacientes com essa complicação neurológica induzida pela toxicidade por lítio apresentam sequelas crônicas, com grande parte de ordem cerebelar, mesmo após a suspensão da medicação e queda da concentração de lítio para dentro da faixa terapêutica ou até para níveis indetectáveis. Suas características clínicas incluem: tremor e outros sintomas extrapiramidais (sintomas decorrentes do comprometimento do sistema neural envolvido no controle do tônus muscular e postura), dificuldade na marcha, nistagmo (movimento rápido e involuntário dos olhos), disartria (condição de fraqueza dos músculos da fala, como os músculos vocal e tireoaritenóideo, que causa dificuldade na articulação da fala e a deixa com aspecto arrastado) e déficit cognitivo. Como atualmente não há tratamento definitivo para o SILENT, é essencial que os médicos sejam mais rigorosos na prescrição da terapia com lítio, iniciando o tratamento sempre com a menor dose responsiva a cada paciente, como medida profilática, e indiquem procedimento de remoção de lítio do plasma, nos casos de intoxicação pelo medicamento.
Como tratar a intoxicação por lítio?
O manejo do paciente intoxicado deve iniciar com cuidados de suporte, como a descontinuação do uso do fármaco e a administração intravenosa de solução salina isotônica. Normalmente, em casos de intoxicação, o mais comum é realizar uma descontaminação gastrointestinal com carvão ativado. Na dúvida, sempre se escolhe essa opção. No entanto, o lítio não se liga ao carvão, sendo esse método ineficaz nesse caso.
Outra abordagem que não é recomendada é o uso de Hidróxido de Magnésio, o conhecido leite de magnésia, para induzir uma diarreia, por seu efeito laxante. Embora os estudos não tenham mostrado melhores resultados para procedimentos de descontaminação, uma outra medida terapêutica que pode ser utilizada por produzir efeitos significativos, caso disponível, é uma lavagem gástrica e/ou irrigação de todo o intestino com solução de lavagem eletrolítica de Polietilenoglicol.
Outra opção é a utilização de Poliestireno Sulfonato de Sódio, para aumentar a eliminação do lítio. Embora o papel desse composto não seja claramente demonstrável nessa terapêutica, é um recurso que se pode lançar mão, mas com um adendo: o seu uso rotineiro é no tratamento da hipercalemia; logo, deve-se atentar aos níveis séricos de potássio do paciente, para não causar uma indesejável hipocalemia.
Contudo, a hemodiálise é a intervenção mais recomendada para remover o lítio em excesso do organismo, principalmente nos casos graves. As condições para indicar esse procedimento são independentes, necessitando haver no mínimo um dos casos a seguir:
1 – Caso a função renal esteja prejudicada e [Li+] > 4,0 mEq/l ou [Li+]>5,0 mEq/l, independente da TFG;
2 – Se a TFG conseguir reduzir [Li+] para < 1,0 mEq/l, mas num tempo que será superior a 36h;
3 – Quando o paciente apresentar consciência diminuída, convulsões ou alterações cardiovasculares.
Há também condições em que é recomendado o cessar da terapia com hemodiálise na desintoxicação por lítio, sendo escolhido qual dos casos se conseguir primeiro, que são:
1 – Se o paciente apresentar melhora clínica;
2 – Caso a [Li+] atinja < 1,0mEq/l ;
3 – Se não for possível mensurar a [Li+] sérica, deve-se interromper a hemodiálise após 6h de procedimento.
Após finalizar a primeira sessão de hemodiálise, deve-se monitorar, a cada 12h, a concentração plasmática de lítio, visando identificar a necessidade de novas sessões de hemodiálise.
Quanto à situação de diabetes insípido nefrogênico induzido pela toxicidade por lítio, o fármaco de escolha no tratamento é a Amilorida. Essa escolha decorre da sua capacidade de bloquear os canais iônicos de Na+ existentes na célula principal do ducto coletor, presente nos rins. Embora haja uma redução na reabsorção desse íon, há também a inibição da reabsorção do Li+ nessa estrutura, o que facilita a redução da concentração sérica de lítio.
Conclusão
A intoxicação por lítio é uma condição que normalmente não atinge quadros graves, mas que pode ser danoso, se persistir por longos períodos, mesmo que em intoxicações leves, ou se as concentrações séricas desse íon se tornarem excessivamente e abruptamente altas no organismo. Dessa forma, é imprescindível o cuidado na administração de fármacos a base de lítio.
Os médicos devem prescrever, inicialmente, doses menores, visando encontrar a menor dose terapêutica relativa a cada um dos seus pacientes. Devem tomar cuidado na renovação de receitas de psicofármacos, pois caso haja a necessidade de aumentar as doses, deve se atentar a sinais de possível intoxicação. Ainda, no atendimento ambulatorial, devem estar capacitados para identificar indivíduos afetados por essa intoxicação, por meio de uma boa anamnese, e ter os conhecimentos clínicos necessários para a tomada rápida de decisões, visando minimizar os danos que esse paciente pode ter pelo excesso de lítio.
No caso dos cuidadores, tanto de idosos quanto de pessoas com transtornos mentais que fazem uso de medicamentos com lítio, devem estar igualmente habilitados para reconhecer possíveis sinais de intoxicação, para buscarem um rápido atendimento médico aos indivíduos sob seus cuidados, como também ter um controle rigoroso dessa medicação, não administrando doses excessivas e evitando o acesso dessas aos pacientes mentalmente incapazes, evitando ingestões exageradas do medicamento por incapacidade mental do paciente ou possíveis tentativas de suicídio.
Autor: Felipe Dias Gonçalves
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Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
REFERÊNCIAS:
Extracorporeal Treatment for Lithium Poisoning: Systematic Review and Recommendations from the EXTRIP Workgroup – https://cjasn.asnjournals.org/content/10/5/875.long
Lithium Poisoning https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0885066616651582?url_ver=Z39.88-2003𝔯_id=ori%3Arid%3Acrossref.org𝔯_dat=cr_pub++0pubmed&
Lithium Neurotoxicity Due to Second-Generation Antipsychotics Combined With Lithium: A Systematic Review – https://www.psychiatrist.com/pcc/schizophrenia/side-effects/lithium-neurotoxicity-when-combined-with-sgas/
Intoxicaçãopor Lítio: Protocolo de conduta – https://www.saude.sc.gov.br/index.php/documentos/atencao-basica/saude-mental/protocolos-da-raps/9205-intoxicacao-por-litio/file
Encyclopedia of the Elements – https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/9783527612338.ch12
Nefrotoxicidade por Lítio – https://www.scielo.br/pdf/ramb/v56n5/v56n5a25
