Nos últimos 40 anos, dois vírus de RNA diferentes causaram pandemias marcantes: o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e o da síndrome respiratória aguda grave do coronavírus tipo 2 (SARS-CoV-2). Ambos surgiram como patógenos zoonóticos, porém se diferenciam quanto a família, modo de infecção, conteúdo do genoma e patogênese. Ao decorrer do artigo, iremos entender qual a relação entre esses dois vírus, um breve resumo sobre seu mecanismo de ação e as pesquisas mais recentes que abordam o desfecho de pacientes com Covid-19 em pessoas vivendo com HIV (PVHIV).
Mecanismo de ação e a coinfecção
Vários fatores estão envolvidos durante a patogênese de uma infecção, desde a entrada do vírus, até início dos sintomas, resposta imune e eliminação viral. De maneira resumida, o SARS-CoV-2 age através da ligação da proteína spike de sua membrana à Enzima Conversora da Angiotensina 2 (ACE2) da célula do hospedeiro, sendo ativadas as células apresentadoras de antígeno (APCs) que envolvem o vírus e exibem peptídeos que fazem parte dele (antígenos – Ag) para ativar linfócitos T auxiliares. Estes irão coordenar outras respostas imunológicas, ativando linfócitos B e linfócitos T citotóxicos (TAHER et al., 2021).
Já a infecção pelo HIV é caracterizada por uma perda gradual de células T CD4 + e desequilíbrio na homeostase dessas células, com comprometimento progressivo da imunidade. Essa perda é decorrente tanto do ataque direto do vírus, que leva ao efeito citolítico, quanto a ativação imune crônica, resultando em apoptose. O sistema imunológico do paciente entra em um estado hiperativo caracterizado por alto turnover de células T, ativação policlonal de células B e citocinas pró-inflamatórias elevadas (VIJAYAN et al., 2017). A invasão da célula é simplificada na figura 2:
A coinfecção pode se apresentar quando se tem um patógeno pré-existente no indivíduo e ocorre a infecção por um novo agente. Nesse caso, os estudos abordam principalmente PVHIV que posteriormente adquiriram Covid-19. De modo geral, coinfecções aumentam a possibilidade de recombinação e rearranjo genético, levando ao surgimento de novas variantes antigênicas, afetando a eficácia dos medicamentos, regime de tratamento e vacinas. Além das interações diretas entre os patógenos, a resposta do hospedeiro também desempenha um papel fundamental no desfecho desses pacientes (DEVI et al., 2021).
Há fatores de proteção?
Alguns estudos, em suas análises, demonstraram melhor desfecho em pacientes com Covid-19 e HIV, o que poderia sugerir um “fator de proteção”. Devemos, contudo, atentar-nos aos limites de cada tipo de trabalho e buscar pelas hipóteses levantadas mais plausíveis.
SeyedAlinaghi et al. (2021) revisaram 36 estudos com objetivo de investigar o impacto do Covid-19 em pacientes infectados pelo HIV e concluíram que PVHIV em estágios avançados (CD4 baixo) podem apresentar sintomas de infecção por Covid-19 menos graves e menor mortalidade. Os autores atribuíram isso a incapacidade do sistema imunológico de PVHIV provocar a tempestade de citocinas, que pode cursar com um pior desfecho clínico em pacientes com Covid-19. A linfopenia não seria considerada, portanto, um marcador de mau prognóstico, mas sim um efeito imunológico protetor, evitando manifestações clínicas graves.
Um estudo de coorte que buscou descrever a incidência e gravidade de Covid-19 entre 77.590 pacientes HIV-positivos e a população geral na Espanha demonstrou que o risco para o diagnóstico de Covid-19 não é maior em PVHIV e que os pacientes HIV-positivos que receberam TDF / FTC (tenofovir disoproxil fumarato / emtricitabina) têm um risco menor de Covid-19 e hospitalização do que os que utilizaram outra terapia antirretroviral (TARV).
Em suas considerações, os autores sugerem que o tenofovir, um dos medicamentos utilizados na TARV e profilaxia pré-exposição ao HIV, bloqueia a RNA polimerase dependente de RNA do SARS-CoV-2 e está estruturalmente relacionado ao remdesivir (medicamento que mostrou efeito modesto em pacientes hospitalizados com Covid-19). Todavia, não se sabe se níveis extracelulares mais elevados de tenofovir se correlacionam com um aumento da ação imunomoduladora e, por isso, teriam esse efeito positivo (DEL AMO et al., 2020).
Divergência na literatura
Em um outro estudo retrospectivo onde 376 pacientes com HIV e Covid-19 foram analisados (171 sem TARV e 205 com TARV), além do grupo controle com 382 pacientes positivos para SARS-CoV-2 sem infecção por HIV, mostrou-se que a coinfecção levou ao rápido aumento do processo de exaustão das células T, diminuindo a capacidade delas de produzirem quantidades adequadas de IL-2, TNFα e IFNγ. Essas citocinas inflamatórias estão envolvidas na regulação da ativação de células T e na sustentação de muitas subpopulações dessas células. Essa resposta foi muito mais evidenciada em pacientes sem uso de TARV (SHAROV, 2021).
Assim como esse, outros estudos demonstraram que pacientes com adesão ao TARV, que alcançaram supressão viral e apresentam contagem de CD4 normais, serão afetados pela SARS-CoV-2 com as mesmas chances de pacientes imunocompetentes. Logo, o desfecho e prognóstico de cada paciente iria variar de acordo com o tratamento antirretroviral em uso, duração em relação ao diagnóstico e nível de supressão viral. Os que estiverem sem tratamento, recém-diagnosticados ou sem supressão viral teriam um sistema imunológico comprometido, sendo vulnerável não apenas à Covid-19 mais gravidade, mas à infecção por outros agentes oportunistas (CAJAMARCA-BARON et al., 2020).
Evidências atuais
Diante da grande gama de pesquisas relatando correlações diretas ou opostas de gravidade acerca da coinfecção HIV / SARS-CoV-2, estudos recentes demonstraram haver maior risco de Covid-19 grave.
Sun et al. (2021) evidenciaram que o aumento da gravidade do COVID-19 foi associado a níveis mais elevados de viremia do HIV. Essa análise envolveu aproximadamente 1,5 milhões de prontuários de pacientes com Covid-19 nos Estados Unidos e se confere como uma das mais representativas coortes multicêntricas de pacientes com a doença. Os achados demonstram que a infecção por HIV aumenta as chances de desfechos graves, incluindo a necessidade de ventilação invasiva, ECMO (oxigenação por membrana extracorporal) e morte.
Os geradores de confusão da maioria dos estudos anteriores envolviam o fato de que alguns dos fatores de risco para a maior gravidade do Covid-19 – hipertensão, diabetes mellitus, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal e câncer – também são mais comuns em PVHIV do que na população sem HIV de idade e sexo semelhantes. Logo, deve-se controlar essas variáveis para que não ocorram associações equivocadas. Na análise do estudo citado, houve ajuste para variáveis demográficas, comorbidades e tabagismo, o que revela uma relação real do resultado encontrado.
Além disso, o relatório global do UNAIDS (Programa Conjunto das Nações Unidas sobre HIV/AIDS) “Enfrentando Desigualdades – Aprendizados dos 40 anos de AIDS para respostas a pandemias” trouxe evidências de que as PVHIV são mais vulneráveis à Covid-19, ao mesmo tempo em que a desigualdade crescente entre elas acaba dificultando o a acesso às vacinas e os serviços de apoio.
Depreende-se, por fim, que a maioria dos estudos com variáveis não ajustadas defendem um maior risco de Covid-19 grave em pacientes infectados pelo HIV, embora alguns já estejam surgindo sem esse viés. Para tanto, são necessárias mais evidências que avaliem o efeito independente dessas variações.
Autora: Lyvia Fernandes
Instagram: @lyvia_f
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
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Referências:
CAJAMARCA-BARON, Jairo et al. SARS-CoV-2 (COVID-19) in Patients with some Degree of Immunosuppression – https://doi.org/10.1016/j.reumae.2020.08.001
CONFRONTING INEQUALITIES Lessons for pandemic responses from 40 years of AIDS – https://www.unaids.org/en/resources/documents/2021/2021-global-aids-update
DEL AMO, Julia et al. Incidence and severity of COVID-19 in HIV-positive persons receiving antiretroviral therapy: a cohort study. – https://www.acpjournals.org/doi/full/10.7326/M20-3689
DEVI, Priti et al. Co-infections as modulators of disease outcome: Minor players or Major players? – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8290219/
SEYEDALINAGHI, SeyedAhmad et al. The clinical outcomes of COVID‐19 in HIV‐positive patients: A systematic review of current evidence – https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/iid3.497
SHAROV, Konstantin S. HIV/SARS-CoV-2 co-infection: T cell profile, cytokine dynamics and role of exhausted lymphocytes – https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.10.049
SUN, Jing et al. COVID-19 Disease Severity among People with HIV Infection or Solid Organ Transplant in the United States: A Nationally-representative, Multicenter, Observational Cohort Study – https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3893539
TAHER, Ibrahim et al. Relevance Between COVID-19 and Host Genetics of Immune Response – https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2021.07.037
VIDYA VIJAYAN, K. K. et al. Pathophysiology of CD4+ T-cell depletion in HIV-1 and HIV-2 infections – https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00580
