A hiperplasia adrenal congênita representa um grupo de doenças hereditárias, em sua maioria com padrão de herança autossômica recessiva, que apresentam comprometimento da atividade das enzimas envolvidas na síntese do cortisol.
Em outras palavras, o defeito fundamental entre os pacientes com qualquer forma de hiperplasia adrenal congênita está na síntese inadequada de cortisol.
Os baixos níveis plasmáticos deste hormônio promovem aumento na síntese e liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela hipófise devido a redução do feedback negativo exercido sobre o eixo hipotálamo-hipofisário. Por sua vez, o ACTH elevado estimula a adrenal, levando a sua hiperplasia e a um acúmulo de metabólitos intermediários.
As manifestações clínicas das diversas formas de hiperplasia adrenal congênita dependem do sexo, da idade de aparecimento dos sinais e sintomas, da atividade biológica dos hormônios esteroides que estão deficientes ou em excesso, e da repercussão sobre a diferenciação da genitália externa e/ou desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. Além disso, dependem de qual enzima está deficiente e do grau dessa deficiência.
Hiperplasia Adrenal Congênita: revisão
Eixo hipotálamo-Hipófise-Suprarrenal: O cortisol é regulado pelo ACTH (produzido na adenohipófise). Por sua vez, a secreção do ACTH é estimulada pelo CRH (hormônio liberador de corticotrofina), que é produzido no hipotálamo.
O ACTH estimula principalmente as zonas fasciculada e reticular da adrenal, promovendo a secreção de cortisol e androgênio.
O córtex da glândula adrenal produz três categorias principais de hormônios esteroides a partir de um percursor comum, o colesterol: glicocorticoides, mineralocorticoides e esteroides sexuais. Essa esteroidogênese caracteriza-se por sucessivas reações de hidroxilação.
Fisiologia da glândula adrenal
Para o melhor entendimento acerca da Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC), é importante relembrar a fisiologia da glândula adrenal.
O córtex e a medula da suprarrenal produzem hormônios diferentes, que são regulados de maneiras particulares. Os corticosteroides são produzidos a partir do colesterol que chega às células adrenais através do LDL (lipoproteína de baixa densidade), que se difunde do plasma para o líquido intersticial e associa-se a receptores em estruturas chamadas depressões revestidas, nas membranas das células corticais. Essas estruturas sofrem endocitose e o colesterol é liberado no citoplasma.
Mineralocorticoides
Produzidos na camada glomerulosa do córtex da adrenal, apresentam importante função no aumento da reabsorção de íons sódio e, consequentemente, água nos túbulos renais, além do aumento na secreção de potássio.
A elevação dos níveis de aldosterona pode ocorrer em resposta ao aumento dos níveis de angiotensina II e elevação da concentração do íon potássio. O excesso de aldosterona pode causar aumento acentuado da pressão arterial e da quantidade de líquido intersticial, além de fraqueza muscular e hipocalemia, enquanto sua concentração reduzida pode causar hipercalemia e toxicidade cardíaca.
Glicocorticoides
Produzidos na camada fasciculada, apresentam importante função na gliconeogênese, aumentando a conversão de aminoácidos em glicose no fígado, gerando aumento dos níveis de glicose, proteínas e ácidos graxos séricos.
O cortisol, principal glicocorticoide, tem sua produção condicionada à liberação de ACTH, e o aumento dos níveis de cortisol inibe a liberação de ACTH. O cortisol atua de diversas maneiras para inibir a resposta imunológica, diminuindo a produção de linfócitos, promovendo redução da permeabilidade capilar e da produção de interleucina-1.
Além disso, o cortisol possui importante atividade regenerativa, possivelmente associada ao aumento de aminoácidos disponíveis na corrente sanguínea.
Androgênios
Produzidos na camada reticulada. O principal representante é a desidroepiandrosterona (DHEA). São liberados de maneira contínua, principalmente durante a vida fetal.
Imagem: Anatomia da Glândula Adrenal. Fonte: http://embrioglandulasendocrinas.blogspot.com/2010/10/glandula–supra-ranal.html
SE LIGA! A produção de aldosterona também ocorre a nível renal, através do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mas essa é uma produção fraca. É importante lembrar que a produção de aldosterona ocorre, majoritariamente, na glândula adrenal.
Etiologia da hiperplasia adrenal congênita
Deficiência da 21-hidroxilase (CYP21A2)
É responsável por 90% a 95% dos casos de hiperplasia adrenal congênita. Esta enzima está presente tanto na via glicocorticoide (convertendo a 17OH-progesterona em 11-desoxicortisol), quanto na via mineralocorticoide (convertendo a progesterona em 11-desoxicorticosterona).
Por consequência, ocorre a diminuição da síntese de cortisol que resulta na estimulação crônica do córtex adrenal pelo ACTH. Dessa forma, ocorre hiperplasia adrenal e superprodução dos precursores do cortisol. Os precursores são desviados para a síntese dos andrógenos, a qual não necessita da atividade da 21-hidroxilase.
Em excesso, os precursores causam os sinais de virilização característicos da doença. Devido a grande incidência e importância dessa deficiência, iremos estudá-la mais detalhadamente neste material.
Deficiência da 11-β-hidroxilase (CYP11B1)
Representa 5-8% dos casos de Hiperplasia Adrenal Congênita. Esta enzima é responsável, na via glicocorticoide, pela conversão de desoxicortisol em cortisol e, na via mineralocorticoide, pela conversão de desoxicorticosterona em corticosterona.
Nessa etiologia não ocorre perda de sal, mas sim aumento na reabsorção renal de sal e consequente hipertensão arterial. O motivo é que a desoxicorticosterona em excesso estimula o receptor mineralocorticoide, tal qual a aldosterona.
Deficiência da 17-α-hidroxilase (CYP17)
Compreende 1% dos defeitos enzimáticos adrenais. A deficiência dessa enzima causa comprometimento da síntese de cortisol, consequente aumento de ACTH e estímulo dos precursores, com acúmulo de progesterona, 11-desoxicorticosterona e corticosterona.
Os pacientes raramente apresentam insuficiência adrenocortical, pois possuem níveis elevados de corticosterona, que possui uma fraca atividade glicocorticoide. Essa deficiência é causa de ambiguidade genital no sexo masculino (as meninas afetadas apresentam genitália externa normal ao nascimento).
O diagnóstico geralmente é suspeitado pelo atraso de desenvolvimento puberal. A produção de mineralocorticoides não está prejudicada e justifica o achado de hipertensão e hipocalemia nesses pacientes.
Deficiência da 3-beta-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo 2 (3β-HSDII)
Essa enzima catalisa a conversão de pregnenolona, 17OH-pregnenolona, DHEA e androstenediol para progesterona, 17OH-progesterona, androstenediona e testosterona, respectivamente.
Essa deficiência varia de uma forma grave com perda de sal e ambiguidade genital, a uma forma não-perdedora de sal sem ambiguidade genital, mas com puberdade precoce na infância e/ou hirsutismo e irregularidade menstrual na vida adulta.
Deficiência da StAR
Essa enzima medeia as ações rápidas do ACTH e da angiotensina II no córtex da adrenal, e do hormônio luteinizante (LH) nas gônadas, permitindo o rápido aumento das concentrações circulantes de esteroides em resposta ao estímulo fisiológico.
A deficiência dessa enzima gera a hiperplasia adrenal congênita lipóide, que é a forma mais grave de hiperplasia adrenal congênita, podendo se manifestar com quadro de insuficiência adrenal no período neonatal ou em fases precoces da infância que, quando não tratado com glicocorticoide e mineralocorticoide, pode evoluir ao óbito.
Deficiência do P450 óxido-redutase (POR)
É caracterizada pela deficiência combinada das enzimas 21-hidroxilase e 17-α-hidroxilase. A maioria dos pacientes apresenta insuficiência adrenocortical, mas a secreção basal de cortisol pode estar normal.
