O conhecimento da relação entre a genética e as patologias humanas teve grande evolução nas últimas décadas. Hoje, sabe-se que as doenças genéticas podem ser classificadas nos seguintes grupos:
- Cromossômicas, que podem afetar tanto a estrutura quanto o número de um ou mais cromossomos;
- Gênicas, que afetam um único gene;
- Multifatoriais, decorrentes de alterações em diversos genes;
- Mitocondriais, referentes à alterações nos genes da mitocôndria;
- Epigenéticas, onde a alteração não representa mudança na sequência primária de DNA.
Essas condições genéticas podem afetar um ou mais sistemas do corpo, levando à doenças dos mais diversos órgãos e com as mais diferentes expressões. Nesse artigo, entretanto, serão destacadas as doenças genéticas que se relacionam com a ginecologia.
Síndrome de Turner
A síndrome de Turner é vista em 1 a cada 2500 nascimentos do sexo feminino. Geneticamente, 50 a 60% dos casos devem-se à monossomia do cromossomo X (cariótipo 45,X) 40 a 50% dos casos refere-se à presença de um cromossomo X anormal (cariótipo 46,X,i[X]) e cerca de 5% dos pacientes possuem alteração estrutural no cromossomo Y (cariótipo 46,X,i[Y] ou mosaicismo. O mosaicismo cromossômico refere-se à presença de duas ou mais linhagens celulares diferentes, ambas provenientes do mesmo zigoto, como é o caso do 45,X/46,XX na Síndrome de Turner.
Apesar de ter seu fenótipo bastante variável, pode ser caracterizada pela presença dos seguintes pontos:
- Disgenesia gonadal com amenorreia primária;
- Infantilismo sexual;
- Pescoço alado;
- Cúbito valgo;
- Baixa estatura.
Nos pacientes com síndrome de Turner, torna-se especialmente relevante a pesquisa de cariótipo. Isso se deve ao fato de que a presença de material de cromossomo Y em pacientes com síndrome de Turner está relacionada ao risco aumentado de tumores gonadais (principalmente gonadoblastoma que, apesar de ser um tumor benigno, tem altos índices de transformação em tumores malignos) e virilização na puberdade.
Ademais, a síndrome de Turner também está relacionada a outras condições de saúde, a saber:
- Falência ovariana, devido à atresia folicular acelerada;
- Infertilidade feminina, pela perda de oócitos nos estádios iniciais da prófase meiótica.
Trissomia do cromossomo X
A trissomia do cromossomo X é vista em cerca de 1 a cada 1000 nascimentos do sexo feminino. É uma aneuploidia cromossômica cujo cariótipo mais frequente é o 47,XXX. O mosaicismo ocorre em cerca de 10% dos casos, podendo ser visto em diversas combinações, tais como 46,XX/47,XXX e 45,X/47,XXX.
São características clínicas da trissomia do cromossomo X:
- Epicanto;
- Hipertelorismo;
- Fissura palpebral voltada para cima;
- Clinodactilia;
- Sobreposição de dígitos;
- Pes planus;
- Pectus excavatum.
Na maioria dos casos, não são encontrados problemas médicos graves atrelados à trissomia do cromossomo X. Entretanto, podem ser encontradas anomalias do trato genitourinário, como por exemplo as malformações de ovário.
O desenvolvimento puberal e sexual é geralmente normal nos pacientes acometidos pela trissomia do cromossomo X. Ademais, a maioria dos pacientes com cariótipo 47,XXX é fértil. No entanto, alterações tanto no desenvolvimento quanto na gestação podem ser encontradas, de forma que o acompanhamento médico especializado torna-se primordial.
Aborto recorrente
O aborto recorrente é encontrado em 1% a 2% das mulheres. Caracteriza-se por três ou mais perdas gestacionais consecutivas antes das 20 semanas de gestação ou fetos menores que 500 mg.
A etiologia do aborto recorrente é múltipla, envolvendo questões como idade, genética, anatomia, fatores endócrinos e imunológicos, influencia do ambiente e do estilo de vida. Cerca de 70% dos abortos espontâneos são causados por anormalidades fetais, tanto estruturais quanto numéricas.
Em cerca de 2% a 5% dos casais com aborto recorrente foram documentados rearranjos cromossômicos estruturais parentais, cujos mais comuns são:
- Translocações recíprocas;
- Translocações robertsonianas;
- Inversões;
- Mosaicismo cromossômico.
Disgenesias gonadais e malformações mullerianas
As disgenesias gonadais são um grupo de alterações em que as gônadas encontram-se indiferenciadas ou diferenciadas irregularmente. Assim, há comprometimento parcial ou total da funcionalidade. A etiologia pode ser proveniente de anomalia dos cromossomos sexuais e autossomos, além de mutações em genes relacionados à diferenciação sexual. Ademais, a gônada disgenética é formada unicamente por tecido fibroso, não possui função hormonal nem produção de gametas e não é dotada de características que permitam sua diferenciação em ovário ou testículo.
O fenótipo é variável, como vemos na lista abaixo:
- Disgenesia gonadal pura (46,XX e 46, XY), cujo fenótipo visto é feminino e geralmente é diagnosticada após queixa de amenorreia primária e atraso no desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários em indivíduos com fenótipo feminino;
- Disgenesia gonadal parcial XY (também denominada disgenesia gonadal incompleta, atípica ou pseudo-hermafroditismo masculino disgenético), cujo fenótipo é ambíguo; aqui, os indivíduos possuem diferenciação testicular parcial, evidência de derivados dos ductos mullerianos e ambiguidade sexual;
- Disgenesia gonadal mista, com fenótipo ambíguo; nela, ocorre presença de testículo disgenético de um lado e gônada disgenética ou ausente contralateral;
- Disgenesia gonadal associada à doença renal, cujo fenótipo pode ser feminino ou ambíguo;
- Disgenesia gonadal associada à displasia camptomélica, com fenótipo feminino ou ambíguo;
- Síndrome de Turner, cujo fenótipo é feminino;
- Alterações estruturais do cromossomo X sem fenótipo “Turner”, cujo fenótipo é feminino.
As disgenesias mullerianas, por sua vez, caracterizam-se pela ausência ou hipoplasia das estruturas derivadas do ducto mulleriano. A disgenesia mulleriana mais comum é a síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH), uma síndrome genética onde há agenesia vaginal e anormalidades uterinas variadas. Os pacientes apresentam cariótipo 46,XX e caracteres sexuais secundários normais. Ainda, sobre sua epidemiologia, vale ressaltar que a maioria dos casos é esporádica e que a incidência é de aproximadamente 1 para cada 4.500 nascimentos do sexo feminino.
Insuficiência ovariana precoce
A insuficiência ovariana precoce (IOP) caracteriza-se pela cessação da atividade ovariana antes dos 40 anos de idade em indivíduos com cariótipo 46,XX. Essa cessação precisa ser de no mínimo quatro meses, além de estar associada com hipoestrogenismo e concentrações elevadas de gonadotrofina sérica. Sua incidência é estimada em 1:1.000 pacientes até os 30 anos, 1:250 aos 35 anos e 1:100 aos 40 anos.
A perda da infertilidade está associada à IOP, seja devido à ausência de folículos ou à incapacidade dos folículos remanescentes responderem à estimulação sexual.
Em relação à etiologia, esta pode ser variada. Inicialmente, as causas genéticas podem envolver o cromossomo X, os cromossomos sexuais ou genes únicos. Ademais, a IOP pode ser secundária a doenças autoimunes, infecções, quimioterapia, radioterapia e doenças metabólicas (como a galactosemia). A identificação da causa é essencial tanto para o tratamento quanto para o correto aconselhamento familiar.
Entre os diagnósticos diferenciais, os mais importantes são a síndrome dos ovários policísticos, a hiperprolactinemia e as disfunções tireoidianas.
Em cerca de 10% das pacientes, envolve reinício da atividade ovariana. Desta forma, nem todas as mulheres acometidas são estéreis. Por fim, o tratamento de fertilidade mais indicado para a IOP é o uso de óvulos doados em associação com a reprodução assistida.
Na IOP, podem ser vistas diversas alterações no cromossomo X, principalmente:
- Monossomia do X;
- Trissomia do X;
- Alterações estruturais do cromossomo X, como deleções e translocações.
Por fim, quanto aos genes envolvidos na falência ovariana precoce, os principais são o FMR1 e o FMR2.
Miomas uterinos
Também denominados fibromiomas, leiomiomas e fibroides, são tumores benignos monoclonais das células musculares lisas do endométrio. Apesar de sua benignidade e devido ao fato de não existirem tratamentos não cirúrgicos satisfatórios, caracterizam-se como um importante problema de saúde, visto que comumente precisam ser tratados com histerectomia. São vistos em cerca de 25% das mulheres em período reprodutivo.
Os miomas uterinos podem ser assintomáticos ou estarem relacionados a sintomas diversos, dentre os quais destacam-se o sangramento uterino anormal, a anemia, a dor pélvica, a infertilidade e o aborto precoce.
Sua etiologia é multifatorial, estando relacionada a interação entre genes, hormônios, fatores de crescimento, citocinas e o ambiente. Ademais, já são conhecidos alguns fatores de risco para a doença, como a etnia africana, a predisposição familiar, a idade, a obesidade, etc.
Endometriose
A endometriose é uma das doenças ginecológicas benignas mais comuns, afetando cerca de 15% das mulheres em idade reprodutiva. Se caracteriza por inflamação crônica esteroide-dependente. É uma doença multifatorial que envolve fatores hormonais, ambientais, bioquímicos , genéticos e imunológicos.
Os estudos genéticos ainda carecem de mais informações, mas já demonstram herdabilidade familiar. Ademais, um estudo com 11 mil casos de endometriose e mais de 30 mil controles evidenciou associação de seis loci polimórficos, a saber:
- rs7521902, perto do gene WNT4;
- rs10859871, perto do gene VEZT;
- rs12700667 em 7p15.2;
- rs15337377 perto do gene CDKN2B-AS1;
- rs7739264, perto do gene ID4;
- rs13394619 no gene GREB1.
Por fim, alguns poluentes ambientais têm sido relacionados com a fisiopatologia da doença, a partir de sua ação na epigenética.
Câncer de mama e outros cânceres ginecológicos
O câncer de mama é uma patologia comum nas mulheres brasileiras, tendo sua incidência progressivamente aumentada a partir dos 50 anos. Tanto no câncer de mama quanto no de ovário, os preditores mais importantes são alterações nos genes BRCA1 e BRCA2, de forma que as portadoras de tais alterações possuem 40% a 80% de desenvolver câncer de mama e 11% a 50% de desenvolver câncer de ovário. Outros genes relacionados a esses tipos de câncer são o PALB2, TP53, PTEN, CDH1 e STK11.
O câncer de endométrio hereditário, por sua vez, é mais comumente associado à síndrome de Lynch, mas também possui relação com os genes de reparo do DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM). Outros cânceres associados à síndrome de Lynch, porém em menor grau, são o colorretal, o de ovário e o de estômago.
Por fim, os genes CHEK2, BRIP1, RAD51 e ATM também estão relacionados à alguns tipos de cânceres ginecológicos
Doenças raras
As doenças raras são aquelas que acometem até 65 pessoas a cada 100 mil indivíduos. São catalogadas aproximadamente 7 mil doenças raras, responsáveis pela morte de 30% dos pacientes antes dos 5 anos de idade. Ademais, 80% dessas patologias possuem origem genética.
Independente do grau de sua relação com a ginecologia, cada doença rara significa um desafio devido ao tratamento, geralmente multiprofissional e, por vezes, ainda inexistente ou indisponível. Ademais, as consequências dessas patologias para a capacidade reprodutiva desses indivíduos devem ser levadas em consideração, de forma que o aconselhamento genético torna-se essencial.
Aconselhamento genético
O aconselhamento genético é um processo essencial na existência de doenças relacionadas à genética. O aconselhamento genético é composto por algumas etapas, como por exemplo:
- Confirmação do diagnóstico da condição genética;
- Educação sobre os modos de herdabilidade e características da doença;
- Tratamento adequado, levando-se em consideração aspectos éticos, socioeconômicos e religiosos
- Informação e auxílio na decisão acerca da reprodução.
Autor(a): Aliscia Wendt – @alisciawendt
Referências
FERNANDES, C. E.; SILVA DE SÁ, M. F. Tratado de Ginecologia FEBRASGO. Rio de Janeiro: Grupo Editorial Nacional; 2021.
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
