A Fibrose Cística (FC), também conhecida como mucoviscidose, é uma doença genética com padrão de hereditariedade autossômico recessivo, caracterizada pela disfunção do gene cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), localizado no braço longo do cromossomo 7, que codifica uma proteína reguladora de condutância transmembrana de cloro. Essa proteína constitui-se em um canal de cloretos na membrana apical das células epitelial exócrinas, regulando e participando do transporte de eletrólitos através das membranas celulares.
A expressão clínica da doença (fenótipo) é variada e depende, em parte, das mutações (genótipo). Trata-se de uma doença multissistêmica, caracterizada por doença pulmonar progressiva, disfunção pancreática exócrina, doença hepática, problemas na motilidade instestinal, infertilidade masculina e concentração elevada de eletrólitos no suor. Por ainda ser pouco conhecida, o seu diagnóstico pode demorar e colocar a vida do paciente em risco.
A incidência da Fibrose Cística é variável de acordo com a etnia. É mais frequente em populações descendentes de caucasianos, variando de 1:2.500 a 1:3.200 nascidos vivos. No Brasil, estima-se que a incidência de fibrose cística seja de 1:7.576 nascidos vivos; porém, apresenta diferenças regionais, com valores mais elevados nos estados da região Sul.
Diagnóstico e tratamento da Fibrose Cística
Embora seja complexo, a doença tem tratamento e, quanto mais cedo for identificada, maiores são as chances de bons resultados. Nas últimas décadas, os avanços no diagnóstico e tratamento da Fibrose Cística contribuíram para o aumento da sobrevida e ganho em qualidade de vida. Atualmente, com o diagnóstico precoce, o manejo multiprofissional em centros especializados, e o acesso a terapêutica adequada, cerca da metade dos pacientes sobrevive até a terceira década de vida.
O Brasil dispõe de um programa de ampla cobertura para a triagem neonatal dessa doença e centros de referência distribuídos na maior parte dos estados para o seguimento destes indivíduos.
Fisiopatologia Fibrose Cística
A fisiopatologia da Fibrose Cística gira em torno da mutação no gene CFTR, explicando os defeitos celulares e as alterações nos diversos órgãos envolvidos na doença. A proteína codificada pelo gene CFTR forma um canal iônico permeável ao cloro, que realiza o transporte do íon cloro através da membrana apical e o interior da célula, sendo regulado por cAMP, ou seja, regulado por fosforilação.
A proteína CFTR é uma glicoproteína, integrante da família de transportadores de membrana acoplados ao ATP, que se localiza na membrana apical de células epiteliais das vias aéreas, do intestino, dos tecidos reprodutivos e das glândulas exócrinas.
A CFTR é essencial para o transporte de íons através da membrana celular, estando envolvida na regulação do fluxo de cloro (Cl), sódio (Na) e água. Por meio da membrana apical das células epiteliais, com aumento da absorção celular de sódio, há formação de secreção extracelular desidratada e viscosa que se associa com obstrução luminal, destruição e cicatrização nos ductos exócrinos.
Existem 6 classes de mutações no gene CFTR, que correspondem a um espectro de aproximadamente 2.000 mutações. As mutações no gene CFTR conferem variações nas células quanto a expressão da proteína CFTR:
• Mutação de classe I: ausência total de síntese (mutação G542X);
• Mutação de classe II: bloqueio no processamento da CFTR, causando degradação da proteína e não ancoragem no epitélio (mutação F508), ocorre a deleção de três pares de bases nitrogenadas, ocasionando a perda da fenilalanina na posição 508, o seu desdobramento acontece de forma incorreta e o seu deslocamento para a membrana apical é impedido;
• Mutação de classe III: bloqueio na regulação da proteína que está presente na superfície celular (mutação G551). As mutações desta classe interferem na interação com ATP intracelular, impedindo a regulação correta da abertura do canal de Cl;
• Mutação de classe IV: condutância alterada por mutações que modificam a translocação do cloro pelo poro da proteína (mutação R117). O gene codifica uma proteína que é transportada corretamente para a membrana celular e responde a estímulos, mas gera um fluxo reduzido de íons Cl;
• Mutação de classe V: síntese da CFTR reduzida (mutação A455);
• Mutação de classe VI: degradação precoce da proteína por instabilidade na superfície celular (mutação c120del23).
As classes de mutações I, II e III são associadas às manifestações graves da FC (doença clássica), enquanto as classes IV, V e VI resultam em fenótipos de menor gravidade.
De todas as mutações no gene CFTR, a mais frequente é a mutação F508, uma deleção de um códon para a fenilalanina na posição 508 da proteína, estando presente em cerca de 66% dos alelos em estatísticas mundiais. A frequência e distribuição das mutações no CFTR variam de acordo com a origem étnica dos pacientes com FC. A população brasileira é bastante heterogênea, com uma alta taxa de miscigenação. Uma das consequências deste fato é a grande heterogeneidade alélica do gene CFTR, sendo que a frequência das mutações é variável de estado para estado.
