Fibrose Cística (FC) é uma doença genética autossômica recessiva causada pela mutação do gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) que resulta em desequilíbrio na concentração de cloro e sódio nas células produtoras de muco e suor – glândulas exócrinas.
A Fibrose Cística também é conhecida como “doença do suor salgado”, isso se deve à grande presença de sódio no suor, contribuindo para a percepção de um suor mais salgado.
Essa doença pode afetar diversos órgãos, como pulmões, intestinos, pâncreas, fígado, glândulas sudoríparas, seios e ducto deferente, sendo o acometimento pulmonar responsável por grande maioria das mortes decorrentes da patologia.
De acordo com as informações da Cystic Fibrosis Foundation, cerca de 70 mil pessoas vivem com FC no mundo. No cenário brasileiro, existem cerca de 3000 pessoas com a doença e um a cada dez mil nascidos vivos possuem a doença – relata o Registro Brasileiro de Fibrose Cística (REBRAFC) – mas supõe-se que existem muitas pessoas subdiagnosticadas. Essa patologia afeta homens e mulheres de todas as raças, porém se apresenta mais frequentemente em brancos.
Fisiopatologia da fibrose cística
A fisiopatologia dessa doença gira em torno da mutação no gene CFTR, que resulta na produção exagerada de muco, tornando-o mais espesso do que o normal.
A alta concentração de muco nos órgãos causa diversas consequências nos pulmões, pâncreas, fígado e intestino, interferindo em suas funcionalidades. O gene CFTR codifica um canal iônico permeável ao cloro, regulado por fosforilação, localizado na membrana apical do epitélio das vias aéreas pulmonares, ducto pancreático, intestino, ductos biliares e nas membranas apical e basolateral dos ductos das glândulas sudoríparas.
Quando o gene CFTR sofre deleção de três pares de bases nitrogenadas (mutação ∆F508, a mais frequente), seu dobramento ocorre de forma incorreta, impedindo seu transporte para a membrana apical. Como resultado, a proteína degrada-se no proteassomo, e os canais de cloro deixam de atuar adequadamente.
Outras mutações podem levar à produção de RNA mensageiro incompleto, localização incorreta das proteínas, canais que não se abrem adequadamente ou que não permitem a passagem eficiente de íons cloreto.
Entendimento das manifestações da doença
O conhecimento das mutações que ocorrem no gene CFTR permite melhor entendimento das manifestações da doença:
- As glândulas sudoríparas, com o gene mutado, não absorvem Cl– nem Na+, e por isso, o suor surge na superfície da pele com alto teor dessas substâncias;
- Nos ductos pancreáticos, os canais de Cl– são necessários para alcalinizar e hidratar as secreções pancreáticas. Na FC, os pequenos ductos pancreáticos são, então, obstruídos, e as enzimas pancreáticas são impedidas de exercer o seu papel. Além disso, por último, ocorre atrofia do pâncreas;
- A lesão hepática ocorre no mesmo sentido da pancreática, os ductos biliares ficam obstruídos, assim como outros diversos ductos do organismo (ducto deferente, por exemplo, trazendo prejuízos para o sistema urogenital masculino).
Apesar de todos esses acometimentos, a complicação mais importante da doença é infecção bacteriana persistente das vias aéreas (principalmente por Pseudomonas aeruginosa) – esta infecção se dá pela defesa pulmonar prejudicada, o que predispõe à infecção, além disso os microrganismos possuem padrões de crescimento alterados e o hospedeiro desenvolve estado crônico de inflamação.
Essa defesa prejudicada no paciente com FC se restringe aos pulmões e uma das hipóteses para explicar seria que a perda dos canais de Cl– do CFTR aumentaria as concentrações de NaCl– nas vias aéreas, prejudicando as atividades dos fatores antimicrobianos ali produzidos, sensíveis ao sal.
Outras hipóteses
Outras hipóteses sugerem a redução da produção de muco, ligação aumentada das bactérias com o epitélio das vias aéreas e até mesmo fagocitose bacteriana prejudicada – todos esses defeitos trariam benefícios para as bactérias, contribuindo para a infecção persistente das vias aéreas.
As P. aeruginosas costumam sobreviver em forma de biofilmes, sendo extremamente resistentes à antibioticoterapia. A infecção crônica associa-se a uma resposta inflamatória neutrofílica intensa, remodelando as vias aéreas, hipertrofiando as glândulas submucosas e aumentando a saída de muco, todos esses mecanismos resultam em um escarro purulento e espesso que obstrui as vias aéreas e traz consequências prejudiciais como bronquite, insuficiência respiratória e bronquiectasia progressiva.
Sinais e sintomas da fibrose cística
Os pacientes portadores de Fibrose cística podem se apresentar em diversas faixas etárias e com muitas manifestações clínicas diferentes. Os sistemas respiratório, digestivo e reprodutivo são os mais impactados pela doença.
Sistema respiratório
A tosse, inicialmente intermitente, piora à noite e ao despertar, sendo acompanhada de sibilos na infância. Com o tempo, a tosse se intensifica, tornando-se mais frequente e purulenta, com escarro espesso e esverdeado. Outros sintomas associados incluem dispneia, perda de apetite, perda ponderal e redução da tolerância aos exercícios físicos.
O acúmulo de muco nos seios paranasais pode levar a cefaleias, sinusite crônica e pólipos nasais, exacerbando as dificuldades respiratórias.
No exame físico, podem ser observadas crepitações intermitentes, murmúrios vesiculares diminuídos e, à medida que a doença progride, estertores e roncos.
Na cultura de escarro, inicialmente, é possível identificar Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae. Com o tempo, os principais patógenos isolados são Pseudomonas aeruginosa e, ocasionalmente, Burkholderia cepacia.
Na radiografia de tórax, frequentemente observa-se hiperinsuflação e espessamento peribrônquico, com o lobo superior direito sendo, geralmente, o primeiro e mais gravemente acometido.
A espirometria revela redução do fluxo aéreo e diminuição do volume expiratório forçado no primeiro segundo. Essas alterações ocorrem devido à obstrução das vias aéreas, resultando também em redução da PO2 devido ao desequilíbrio ventilação-perfusão. No entanto, somente no estágio avançado da doença ocorre aumento da PCO2, com o desenvolvimento de acidose respiratória crônica.
Uma complicação pulmonar comum na fibrose cística é o pneumotórax, além do desenvolvimento de bronquiectasia, que pode levar a hemoptises.
Sistema digestivo
Deficiência de vitaminas e desnutrição, fezes volumosas, flatulência, constipação grave, diarreia, dor e desconforto abdominais à esses sintomas decorrem do bloqueio das vias pancreáticas, impedindo que suas enzimas cheguem ao intestino e auxiliem na digestão.
O íleo meconial, presente em cerca de 18% dos recém-nascidos com FC, é quase patognomônico da doença.
Sistema reprodutivo
Os homens geralmente são inférteis devido à azoospermia obstrutiva, porém a espermatogênese encontra-se intacta e pode ser feita recuperação do esperma para fertilização in vitro.
Nas mulheres, verifica-se dificuldade para engravidar, pois o acúmulo de muco bloqueia os canais do colo do útero. Além disso, a desnutrição também dificulta a gravidez.
Doença hepatobiliar
A obstrução das vias biliares pode resultar em hepatoesplenomegalia, icterícia, ascite e edema. Pode haver ainda varizes esofágicas com hematêmese e grave insuficiência hepática, necessitando de transplante.
Diagnóstico
O diagnóstico da Fibrose Cística é fechado quando um paciente com:
- Sintomas característicos
- Ou um teste de triagem neonatal alterado
- Duas dosagens de cloro no suor modificadas (superior a 60 mEq/L) ou duas mutações identificadas no teste genético.
Teste do pezinho
O teste do pezinho é a triagem neonatal, não é um exame definitivo, mas pode indicar a necessidade de mais exames para determinar a existência ou não da doença. Dessa forma, o teste do pezinho é muito importante por permitir o diagnóstico precoce da patologia, trazendo a possibilidade de tratamento e aconselhamento genético aos familiares.
Teste do suor
Quando já existe a suspeita da FC, faz-se o teste do suor, que avalia a concentração de cloro ou cloreto no suor (acima de 60 mEq/L já indica a existência da doença).
Quando o teste do suor indica concentração intermediária de cloro (entre 40 e 60 mEq/L) e o paciente apresenta sintomas sugestivos de fibrose cística. É realizado o teste genético, que, além dos mesmos benefícios já citados anteriormente com o diagnóstico precoce, permite uma terapêutica mais pontual, com medicamentos que podem corrigir a função alterada da proteína CFTR.
Pré-natal
O diagnóstico da FC também pode ser pré-natal, com a retirada de uma amostra de líquido amniótico entre a 15ª e 18ª semana. Esse exame só é realizado quando se sabe que o pai e a mãe possuem o gene CFTR afetado pela doença.
Caso o diagnóstico da doença seja tardio, o quadro geral do paciente pode ser muito afetado. Piorando imensamente o seu prognóstico.
Tratamento
O tratamento tem como objetivo principal prevenir e tratar as disfunções orgânicas e os sintomas.
Trata-se a doença pulmonar exacerbada com antibioticoterapia parenteral por duas ou três semanas. O antibiótico escolhido baseia-se no resultado da cultura de escarro e, devido à alta frequência da P. aeruginosa, usa-se aminoglicosídeo associado a beta-lactâmico.
Geralmente não erradica-se o patógeno. Mas reduz-se a carga bacteriana, os sintomas e lesões das vias aéreas.
Pacientes hospitalizados e com exacerbações pulmonares podem receber β-adrenérgicos ou agentes anticolinérgicos.
Pacientes com escarro purulento e obstrução das vias aéreas podem receber desoxirribonuclease I humana recombinante. Aumentando a depuração do escarro pela tosse e reduzindo a frequência de exacerbações respiratórias.
Quando existe disfunção pancreática, sem a liberação das suas enzimas, administra-se, junto com a alimentação, cápsulas com revestimento entérico dessas enzimas.
Além disso, administra-se vitaminas lipossolúveis (A, D e E, vitamina K). A fisioterapia torácica também é bastante indicada, melhorando o volume expiratório.
Deve haver atenção especial para a realização de exercícios – importante por seus efeitos cardiovasculares e estimulação da tosse; imunizações; evitar tabagismo, entre outros.
Estudos na área da terapia genética são importantes para a Fibrose Cística, porém ainda não foi alcançado um tratamento eficaz. Existem tentativas de redirecionar CFTR contendo mutações para a superfície celular, aumentando a abertura dos canais de Cl–.
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Referências bibliográficas
- Longo, DL et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 19th ed. New York: McGraw-Hill, 2015.
- Goldman, L.; Schafer, AI. Goldman’s Cecil Medicine. 25th ed. Philadelphia: ElsevierSaunders, 2016.
