A cicatrização é um processo complexo, que envolve mecanismos celulares, moleculares e bioquímicos. Além disso, visa a restauração da função e estruturas normais dos tecidos e envolve três etapas básicas: inflamatória, proliferativa e maturação.
Uma ferida, por sua vez, é representada pela perda de integridade da pele e tecidos moles subjacentes, podendo ser aguda ou crônica. Ademais, suas causas podem associar-se a diversos mecanismos, desde trauma até lesões isquêmicas.
Lesão e resposta tecidual
Após uma lesão, os tecidos danificados buscam recuperar sua função normal e restabelecer sua integridade estrutural.
Esse processo, que envolve a restauração da integridade mecânica e das barreiras contra perda de líquidos e infecções, além do reestabelecimento dos padrões normais de fluxo sanguíneo e linfático, é conhecido como reparo de feridas.
Durante esse reparo, a perfeição da restauração é frequentemente comprometida devido à urgência de retorno à funcionalidade. Por outro lado, a regeneração, que representa o objetivo ideal da cicatrização, refere-se à restauração completa da arquitetura original do tecido, sem formação de cicatrizes. No entanto, a regeneração perfeita ocorre apenas durante o desenvolvimento embrionário, em organismos inferiores ou em tecidos específicos, como osso e fígado.
Todas as feridas seguem etapas básicas de reparo. Feridas agudas apresentam evolução de forma ordenada e contínua, culminando na restauração sustentada da estrutura e função. Em contraste, as feridas crônicas permanecem presas em uma fase inflamatória prolongada, o que impede o processo de cicatrização.
Fases da cicatrização
O processo de cicatrização de feridas ocorre em três fases, a saber:
- Inflamatória.
- Proliferativa.
- Maturação.
Em feridas extensas, como nas úlceras por pressão, a escara ou o exsudato fibrinoso são indicativos de fase inflamatória. O tecido de granulação, por sua vez, corresponde à fase proliferativa. Já a margem de contração ou avanço relaciona-se à fase de maturação.
Além disso, é importante destacar que essas fases podem ocorrer de forma simultânea e apresentar sobreposição em seus processos específicos.
Cicatrização: fase inflamatória
A fase inicial do processo cicatricial, denominada fase inflamatória, inicia-se no momento exato da lesão e tem duração de cerca de três dias.
Portanto, o dano tissular é o evento inicial que desencadeia todo o processo de restauração. Imediatamente, o corpo tenta fazer a hemostasia com a contração dos pequenos vasos próximos.
Nesse momento, há a agregação plaquetária, ativação da cascata de coagulação e formação de uma matriz de fibrina. Essa rede de fibrina age como barreira para tentar impedir a contaminação da ferida e como base para o processo cicatricial. Além disso, ela serve de apoio para a migração celular e estímulo para os fatores de crescimento.
Os sinais da inflamação, como rubor, calor, edema e dor, resultam da resposta celular e bioquímica no local, principalmente pelo recrutamento celular e aumento da permeabilidade vascular.
Os neutrófilos e monócitos iniciam o processo com uma “limpeza” da ferida. É o desbridamento, que remove os tecidos desvitalizados e fagocita as partículas antagônicas e corpos estranhos.
Os neutrófilos são os primeiros a chegar no local, atraídos por substâncias quimiotáticas liberadas pelas plaquetas na hemostasia. Ademais, são quimioatraentes para outras células e liberam citadinas pró-inflamatórias.
Há também ação de diversas células de defesa do organismo. Todavia, entender o papel do mastócito é fundamental para compreender a fase inflamatórias.
Os mastócitos degranulados liberam fatores de crescimento, quimiocinas, citocinas, histamina e outros mediadores de vasodilatação e migração celular. Diante disso, essas substâncias tornam os vasos da região mais permeáveis, permitindo extravasamento de líquidos para o terceiro espaço e consequente edema. A vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo, por sua vez, são responsáveis pelo calor e rubor.
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Cicatrização: fase proliferativa
A fase proliferativa, por sua vez, inclui reepitelização, síntese da matriz e neovascularização. Esses processos iniciam-se em torno do terceiro dia após a lesão e têm duração de algumas semanas.
Essa fase caracteriza-se pela formação do tecido de granulação, que é o marco inicial da formação da cicatriz. Além disso, os fibroblastos e as células endoteliais são as células predominantes e mais importantes.
Neo-angiogênese
A neo-angiogênese é a formação de novos vasos sanguíneos. Nessa fase de proliferação celular, ocorre uma demanda de suprimento sanguíneo para o local da ferida, sendo necessária uma neo-angiogênese.
Diversos fatores estimulam essa resposta, dentre eles:
- Hipóxia local (devido a alteração do macroambiente decorrente do trauma).
- Fator de necrose tumoral alfa.
- Fator de crescimento endotelial vascular.
A angiogênese ocorre da “brotação” dos neo-vasos no local avascular a partir de células endoteliais de uma rede vascular madura adjacente. O processo migratório é estimulado por mediadores liberados por macrófagos ativados, como a bradicinina e a prostaglandina.
Diante disso, os brotos endoteliais migram desde a periferia até o centro da lesão, depositando-se sobre a rede de fibrina. Por fim, a partir da formação dessa nova rede vascular, o ambiente de cicatrização torna-se mais propício, através do aporte de nutrientes necessários e aumento de células para o local.
Epitelização
A epitelização ou migração é a proliferação celular basal e migração das células epiteliais na ponte de fibrina, que rejuvenesce a derme. Nas primeiras vinte e quatro a trinta e seis horas, para que a ferida seja recoberta, há a proliferação de células do epitélio.
Portanto, queratinócitos, células epiteliais e células tronco epiteliais migram para o centro da ferida, induzindo a contração, aproximação das bordas e neoepitelização da lesão. Essa camada é fina e superficial, porém cria uma espécie de barreira para bactérias e corpos estranhos.
Fibroplasia
A fibroplasia é a produção de colágeno pelos fibroblastos, que torna a ferida mais forte e resistente.
Os fibroblastos têm origem a partir de células mesenquimais quiescentes, que são ativadas, e produzem os componentes da matriz extracelular. Além disso, a função principal dessas células é a formação de colágeno, principal proteína estrutural do corpo, sendo responsável pela sustentação e força tênsil da cicatriz.
Depois do desbridamento da ferida, cerca de um a três dias após a lesão, essas células migram para o local. Mediadores liberados principalmente pelos macrófagos intensificam a ativação dos fibroblastos e sua migração para o centro da ferida.
Ademais, essas células, nutridas pelos neo-vasos, produzem uma matriz extracelular com grandes quantidades de fibronectina (responsável pela adesão da célula) e ácido hialurônico (promove resistência à compressão), que substitui aquela inicialmente formada na hemostasia.
Portanto, a matriz é modificada mais uma vez para tornar o ambiente mais favorável à fixação e imobilidade das células. Essa matriz permite a maturação dos neo-vasos em capilares e os fibroblastos passam a secretar maior quantidade de colágeno.
Tecido de Granulação
A última etapa, característica da fase proliferativa, é a formação do tecido de granulação, composto basicamente pelos neo-vasos, fibroblastos, macrófagos e colágeno frouxo, resultado da neo-angiogênese e fibroplasia.
Dessa forma, aparência do tecido de granulação é vermelha, com muitos espaços vazios e granular, por possuir grande concentração de vasos imaturos, exsudativos e que sangram facilmente.
Portanto, ao final da fase proliferativa, a ferida está recoberta com o tecido de granulação, neovascularizada e em processo de regeneração.
Fase de maturação
A fase de maturação ou remodelamento caracteriza-se pela deposição organizada de colágeno. É a de maior importância clínica, no processo de cicatrização, pois é quando a ferida recebe maior suporte. Essa fase final inicia-se após vinte e um dias da lesão, podendo perdurar até um ano.
Durante o período de remodelamento, o tecido de granulação termina de ser formado para que inicie a maturação da ferida. Além disso, ocorre um aumento na resistência da ferida, sem aumento na quantidade de colágeno, devido ao remodelamento das fibras da proteína.
O colágeno tipo III produzido inicialmente, que é mais fino e orientado paralelamente à pele, é substituído por um colágeno mais espesso direcionado ao longo das linhas de tensão, aumentando a força tênsil da lesão. Ademais, ligações covalentes formam-se entre os feixes de colágeno, com aumento das ligações transversas e melhor alinhamento dos feixes ao longo das linhas de tensão.
Todavia, o novo colágeno sintetizado não será tão organizado como o da pele sadia. Para que esse processo seja eficaz, a neo-vascularização é fundamental e, de forma mútua, a matriz de colágeno é um estímulo da angiogênese.
Portanto, uma boa cicatrização depende do equilíbrio da quebra da matriz antiga (através de colagenoses liberadas por macrófagos e leucócitos) e maior deposição da nova matriz.
Após atingir a estabilidade entre produção e destruição, que demora cerca de quatro semanas, começa a fase de maturação do colágeno, que dura de meses a anos.
Por fim, os fibroblastos na periferia da ferida são diferenciados em miofibroblastos, proteínas contráteis que “puxam” as bordas, permitindo a contração das margens e fechamento da lesão. Após a resolução do reparo, essas células sofrem apoptose. Por outro lado, se essas células não forem destruídas, vai haver maior síntese de matriz e contração da lesão, que pode resultar em queloide (cicatriz hipertrófica).
Resultado da fase de maturação
A fase aguda da cicatrização da ferida chega a seu fim com cessação da neoangiogênese, redução do fluxo sanguíneo e atividade celular e bioquímica.
O resultado é o fechamento completo da ferida, com restauração (não completa) da força mecânica e formação da cicatriz. Finalmente, há a repigmentação, quando os melanócitos começam a proliferar, e isso ajuda a restaurar a cor normal da pele danificada, fechando o ciclo de cicatrização.
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Referências bibliográficas
- Sabiston tratado de cirurgia : a base biológica da prática cirúrgica moderna / Courtney M. Townsend … [et al.]; tradução GEA ; [colaboração Cary B. Aarons … [et al.]]. ‑ 20. ed. ‑ Rio de Janeiro : Elsevier, 2019.
