Metanefrinas Urinárias e Plasmáticas: Interpretação Clínica e Indicações
As metanefrinas são metabólitos O-metilados das catecolaminas (adrenalina e noradrenalina), produzidos pela enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) nas células cromafins da medula adrenal e nos paragânglios simpáticos. A dosagem inclui a metanefrina (derivada da adrenalina) e a normetanefrina (derivada da noradrenalina), podendo ser realizada no plasma ou na urina de 24 horas. Este exame é considerado o padrão-ouro para rastreio e diagnóstico de feocromocitoma e paraganglioma (PPGLs), tumores neuroendócrinos produtores de catecolaminas que cursam com hipertensão paroxística, cefaleia, sudorese e taquicardia. A dosagem plasmática de metanefrinas fracionadas livres apresenta sensibilidade superior a 96%, sendo recomendada como teste inicial pelas diretrizes da Endocrine Society. A dosagem urinária de metanefrinas fracionadas em urina de 24 horas é uma alternativa válida, com sensibilidade de 90–97%. Sinônimos incluem metanefrinas fracionadas, metanefrinas livres plasmáticas, normetanefrinas e catecolaminas metiladas.
Quando solicitar este exame?
- Investigação de incidentaloma adrenal com características indeterminadas na TC ou RM de adrenais CID D35.0
- Hipertensão paroxística com crises acompanhadas de cefaleia, sudorese profusa e taquicardia CID I10
- Rastreamento de feocromocitoma em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM2A e NEM2B) CID D44.7
- Rastreamento em portadores de mutação no gene RET, VHL, SDHB, SDHD ou TMEM127 com história familiar de PPGLs CID Z80.8
- Hipertensão arterial resistente a três ou mais anti-hipertensivos em doses otimizadas CID I15.2
- Crise hipertensiva durante indução anestésica, procedimento cirúrgico ou uso de opioides CID I10
- Avaliação pré-operatória de massa adrenal com suspeita de feocromocitoma antes de adrenalectomia CID D35.0
- Monitoramento pós-operatório de pacientes submetidos a ressecção de feocromocitoma ou paraganglioma para detecção de recidiva CID C74.1
- Investigação de paraganglioma extra-adrenal em paciente com massa retroperitoneal e sintomas adrenérgicos CID D44.7
- Avaliação de hipertensão com hipotensão ortostática paradoxal em paciente jovem CID I95.1
Como é feito o exame?
Variáveis pré-analíticas e interferentes
- Alimentos ricos em catecolaminas (banana, café, chocolate, baunilha, nozes, frutas cítricas) — podem elevar metanefrinas urinárias; suspender 48–72 horas antes da coleta
- Antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina) e inibidores da MAO (selegilina, fenelzina) — elevam metanefrinas em até 3 vezes; suspender 2 semanas antes com orientação médica
- Paracetamol (acetaminofeno) — interfere na dosagem por HPLC causando falsa elevação de metanefrinas; suspender 48 horas antes
- Descongestionantes nasais (pseudoefedrina, fenilefrina) e anfetaminas — estimulam liberação de catecolaminas; suspender 7 dias antes
- Posição ortostática durante coleta plasmática — ativação simpática eleva normetanefrina em até 50%; obrigatório decúbito dorsal por 30 minutos antes da coleta
Valores de Referência
| Parâmetro | Homens | Mulheres | Crianças | Unidade |
|---|---|---|---|---|
| Metanefrina plasmática livre | <0.50 nmol/L | <0.50 nmol/L | <0.33 nmol/L (1–17 anos) | nmol/L |
| Normetanefrina plasmática livre | <0.90 nmol/L | <0.90 nmol/L | <0.79 nmol/L (1–17 anos) | nmol/L |
| Metanefrina urinária de 24h | 52–341 µg/24h | 52–341 µg/24h | Varia conforme idade (valores específicos por faixa etária) | µg/24h |
| Normetanefrina urinária de 24h | 88–444 µg/24h | 88–444 µg/24h | Varia conforme idade (valores específicos por faixa etária) | µg/24h |
Como interpretar o resultado?
| Achado | Interpretação | Próxima conduta |
|---|---|---|
| Metanefrina e/ou normetanefrina plasmática >3 vezes o limite superior da normalidade | Altamente sugestivo de feocromocitoma ou paraganglioma funcional; valor preditivo positivo >98% | Solicitar TC ou RM de abdome com protocolo adrenal e preparar bloqueio alfa-adrenérgico pré-operatório |
| Metanefrina plasmática isoladamente elevada (>0.50 nmol/L) com normetanefrina normal | Sugere feocromocitoma adrenal produtor predominantemente de adrenalina | Solicitar imagem adrenal (TC ou RM) e considerar cintilografia com MIBG-I131 |
| Normetanefrina plasmática isoladamente elevada (>0.90 nmol/L) com metanefrina normal | Sugere paraganglioma extra-adrenal ou feocromocitoma produtor de noradrenalina; considerar mutação SDHB | Solicitar TC de tórax, abdome e pelve e considerar PET-CT com 68Ga-DOTATATE |
| Metanefrinas plasmáticas 1–2 vezes o limite superior (elevação limítrofe) | Resultado indeterminado; pode ser falso-positivo por coleta inadequada, estresse ou medicamentos interferentes | Repetir dosagem em condições ideais (decúbito 30 min) ou realizar teste de supressão com clonidina |
| Metanefrinas urinárias elevadas (>2 vezes) com metanefrinas plasmáticas normais | Pode indicar feocromocitoma com secreção intermitente ou interferência alimentar/medicamentosa na urina | Repetir dosagem plasmática em decúbito e coleta urinária com controle dietético rigoroso |
| Metanefrinas normais com forte suspeita clínica de feocromocitoma | Considerar tumor não secretor (raro, <5%) ou secreção exclusiva de dopamina (dosar 3-metoxitiramina) | Solicitar 3-metoxitiramina plasmática e imagem funcional (PET-CT com 18F-FDOPA ou 68Ga-DOTATATE) |
| Metanefrinas persistentemente elevadas no pós-operatório de ressecção de feocromocitoma | Sugere ressecção incompleta, doença metastática ou segundo foco tumoral (paraganglioma sincrônico) | Solicitar PET-CT com 68Ga-DOTATATE e considerar teste genético para síndromes hereditárias |
| 3-metoxitiramina plasmática elevada com metanefrinas normais | Sugere paraganglioma produtor exclusivo de dopamina, frequentemente associado a mutação SDHB e comportamento maligno | Solicitar TC de tórax, abdome e pelve, PET-CT funcional e aconselhamento genético |
Diagnóstico Diferencial
| Alteração | Hipóteses diagnósticas | Exames complementares | Especialidade |
|---|---|---|---|
| Metanefrinas plasmáticas >3x o limite superior | Feocromocitoma adrenal, paraganglioma funcional, neuroblastoma (crianças) | TC ou RM de adrenais, cintilografia com MIBG-I131, PET-CT com 68Ga-DOTATATE | Endocrinologia / Cirurgia Oncológica |
| Metanefrinas plasmáticas 1–2x o limite superior (limítrofe) | Falso-positivo (coleta ortostática, medicamentos), feocromocitoma pequeno, apneia obstrutiva do sono | Repetir em decúbito, teste de supressão com clonidina, polissonografia | Endocrinologia |
| Normetanefrina plasmática isoladamente elevada | Paraganglioma extra-adrenal, insuficiência cardíaca descompensada, uso de inibidores da MAO | TC de tórax/abdome/pelve, PET-CT funcional, ecocardiograma, revisão medicamentosa | Endocrinologia / Cardiologia |
| Metanefrinas urinárias elevadas com plasmáticas normais | Interferência alimentar ou medicamentosa, feocromocitoma com secreção intermitente | Repetir coleta urinária com controle dietético, repetir plasmáticas em decúbito | Endocrinologia |
Medicamentos e Interferentes
- Antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina, imipramina) — inibem recaptação de noradrenalina, elevam normetanefrina plasmática e urinária
- Inibidores da monoaminoxidase (fenelzina, selegilina, tranilcipromina) — bloqueiam degradação de catecolaminas, elevação acentuada de metanefrinas (até 5x)
- Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina) — elevam normetanefrina em até 2x o limite superior
- Paracetamol (acetaminofeno) — gera interferência cromatográfica no método HPLC com detecção eletroquímica, causando falsa elevação de metanefrina
- Descongestionantes simpatomiméticos (pseudoefedrina, fenilefrina, nafazolina) — estimulam liberação de noradrenalina, elevam normetanefrina
- Anfetaminas e metilfenidato — estimulam liberação e inibem recaptação de catecolaminas, elevação de metanefrinas dose-dependente
- Alfa-bloqueadores (fenoxibenzamina, doxazosina) — aumentam liberação de noradrenalina por bloqueio de feedback pré-sináptico, elevam normetanefrina
- Betabloqueadores (labetalol, carvedilol) — interferência cromatográfica no método HPLC; por LC-MS/MS não há interferência significativa
- Levodopa e carbidopa — metabolizados pela COMT, geram interferência direta na dosagem de metanefrinas
- Cocaína e etanol — estimulam sistema simpático de forma aguda, elevam metanefrinas transitoriamente
Contextos Clínicos Especiais
Idoso
Pacientes acima de 65 anos apresentam elevação fisiológica de normetanefrina plasmática (até 30% acima do limite do adulto jovem) por redução do clearance e aumento da atividade simpática basal. A especificidade do teste é menor nesta faixa etária, resultando em mais falsos-positivos. Recomenda-se utilizar pontos de corte ajustados para idade quando disponíveis e priorizar a coleta plasmática em decúbito com repouso prolongado (30–45 minutos). O teste de supressão com clonidina é particularmente útil para esclarecer resultados limítrofes em idosos.
Gestante
O feocromocitoma na gestação é raro (0,002% das gestações), porém associado a morbimortalidade materna e fetal elevada (até 40% se não diagnosticado). A dosagem de metanefrinas plasmáticas é segura na gestação e deve ser solicitada em gestantes com hipertensão paroxística ou crises hipertensivas não explicadas por pré-eclâmpsia. Os valores de referência são semelhantes aos da não gestante, embora elevações discretas possam ocorrer no terceiro trimestre. A RM sem gadolínio é o exame de imagem preferencial para localização tumoral. O tratamento com fenoxibenzamina seguido de cirurgia no segundo trimestre ou pós-parto é a conduta padrão.
Condições Clínicas Relacionadas (CID-10)
Perguntas Frequentes
As metanefrinas fracionadas livres plasmáticas são o exame mais sensível para diagnóstico de feocromocitoma e paraganglioma, com sensibilidade superior a 96–99% quando coletadas em decúbito dorsal após 30 minutos de repouso. A Endocrine Society recomenda este teste como primeira escolha. As metanefrinas urinárias fracionadas de 24 horas são uma alternativa válida, com sensibilidade de 90–97%. Catecolaminas urinárias isoladas (adrenalina, noradrenalina) têm sensibilidade inferior e não devem ser utilizadas como teste único de rastreio.
Não é obrigatório jejum prolongado para a dosagem de metanefrinas plasmáticas, porém recomenda-se evitar alimentos ricos em catecolaminas (café, chocolate, banana, baunilha, nozes) nas 48–72 horas anteriores. Para a coleta plasmática, o mais importante é o decúbito dorsal por 30 minutos antes da punção venosa. Para a coleta urinária de 24h, deve-se seguir as restrições dietéticas e manter o frasco refrigerado com ácido clorídrico como conservante.
Os principais medicamentos que devem ser suspensos incluem: antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina) e inibidores da MAO (selegilina, fenelzina) — suspender 2 semanas antes; venlafaxina e duloxetina — suspender 1 semana; paracetamol — suspender 48 horas; descongestionantes nasais (pseudoefedrina) — suspender 7 dias. A suspensão deve ser orientada pelo médico assistente, especialmente no caso de psicofármacos. Alfa-bloqueadores e betabloqueadores podem ser mantidos se dosados por LC-MS/MS.
Elevações de 1–2 vezes o limite superior são consideradas indeterminadas e ocorrem em até 15% dos pacientes sem feocromocitoma. A conduta recomendada é: 1) verificar se a coleta foi realizada em decúbito dorsal após 30 minutos de repouso; 2) revisar e suspender medicamentos interferentes; 3) repetir a dosagem em condições ideais. Se persistir elevação limítrofe, o teste de supressão com clonidina (0,3 mg VO com dosagem de normetanefrina após 3 horas) é recomendado: normetanefrina que não suprime abaixo do normal sugere feocromocitoma. Elevações >3 vezes o normal dispensam confirmação e indicam imagem adrenal imediata.
Referências
- Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G, et al. Pheochromocytoma and Paraganglioma: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915-1942. 10.1210/jc.2014-1498
- Eisenhofer G, Peitzsch M. Laboratory evaluation of pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Chem. 2014;60(12):1486-1499. 10.1373/clinchem.2014.224832
- Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Feocromocitoma e Paraganglioma: Diagnóstico e Tratamento. Diretrizes em Endocrinologia. São Paulo: SBEM; 2020.