A pandemia pode progredir ou regredir em diferentes fases e locais, mas a comunidade científica está constantemente em esforço para expandir o conhecimento disponível sobre o Sars-Cov-2. Até então, reunimos alguma sabedoria sobre a relação entre as estatinas, o colesterol e o Covid-19. No meio do caminho surgem também mais dúvidas – quantos mais baixo os níveis de colesterol no sangue, maior a gravidade da doença, ao passo que estudos vem apontando que fármacos que promovem essa diminuição, como as estatinas, possivelmente tem algum efeito protetor sobre a mortalidade pelo vírus. Nesse texto é sondado, portanto, quais fatores estão compreendidos entre essa questão, e como foram assim expostos.
O que são as estatinas?
Estatinas são medicamentos utilizados para tratamento de dislipidemias e terapia de redução do risco cardiovascular pela prevenção de eventos ateroscleróticos. Além de diminuírem a concentração sérica de moléculas que participam do processo de aterosclerose, como o colesterol, também há evidência de que melhoram a disfunção endotelial, assim como podem estabilizar placas de ateroma a partir de propriedades antiinflamatórias e antitrombóticas.
Mecanismo de ação
São inibidoras da HMG-CoA-redutase, enzima que catalisa uma etapa inicial e limitadora da biossíntese do colesterol. Afetam, portanto, os níveis de colesterol no sangue, inibindo a síntese hepática dessas lipoproteínas e aumentando a expressão gênica de seus receptores. Pesquisas mostram que também podem reduzir as concentrações de proteína C reativa, antígeno do fator de von Willebrand e endotelina-1.
Covid-19 e colesterol: hipolipidemia está associada a estados mais graves da doença?
Um estudo retrospectivo com 600 pacientes foi realizado na China investigando qual a relação entre a infecção pelo novo corona vírus e os níveis de colesterol. O resultado indicou que, nos pacientes com Covid-19, o LDL e o colesterol total eram significativamente mais baixos, e tanto o LDL, quanto o HDL diminuíam progressivamente de acordo com a gravidade da doença. Outros estudos também apresentaram os mesmos achados – níveis de LDL inversamente proporcionais a gravidade da doença.
Então estariam as estatinas, fármacos hipolipemiantes, envolvidas na piora do quadro de Covid-19? Na verdade, o colesterol participa do sistema imunológico e suas vias inflamatórias, por isso pode haver diminuição de seus níveis não só em um quadro de Covid, mas também de outras infecções virais ou bacterianas ativas. Quando altos esses níveis séricos, no entanto, podem comprometer a resposta imunológica, além de aumentar o risco cardiovascular gerado pela própria patogenia do Covid, bem como o risco implícito do processo aterosclerótico e outras manifestações no paciente em uso prévio de estatina.
Qual a influência das estatinas no quadro de infecção por Covid-19?
Um dos estudos retrospectivos avaliou 14.000 pacientes com Covid-19, sendo 1.219 em uso de estatina. Esses pacientes apresentaram mortalidade geral de 5,2% em 28 dias (valores ajustados). O restante que não fazia uso do hipolipemiante, 9,4%. Alguns outros pequenos estudos, retrospectivos também, concluem resultados análogos. Todos esses são limitados devido ao delineamento, e tem provável viés de seleção, principalmente. Mesmo assim, são relevantes para o levantamento de hipóteses e para a condução de pesquisas seguintes.
Infecções respiratórias
O que se tem de evidência mais sólida, é que o uso de estatina reduz modestamente a incidência de pneumonia (estudo randomizado com mais de 17mil indivíduos) provavelmente por efeitos antiinflamatórios, antioxidantes, imunomoduladores, anti-apoptóticos e endoteliais. Ainda, um estudo observacional de menor escala encontrou risco de mortalidade diminuído em pacientes tomando estatinas hospitalizados por gripe influenza complicada e pneumonia viral. Se essa proteção de acometimento respiratório beneficiaria também a infecção por Covid, não podemos afirmar.
Eventos tromboembólicos
À parte do acometimento pulmonar, a trombose é uma importante complicação da patologia. Foi demonstrado, em metanálise de coortes observacionais e ensaios clínicos randomizados, que em comparação ao controle, as estatinas reduzem o risco de trombose venosa profunda, mas não alteram o de embolia pulmonar. Como é frequente a TVP especialmente nos pacientes mais graves, parece pertinente a manutenção das estatinas para melhora do quadro (necessária confirmação com ensaios randomizados específicos).
Quais os mecanismos envolvidos?
Mecanismos antitrombóticos e antiinflamatórios das estatinas promovem esse efeito: o fármaco influencia fatores pró-trombóticos como a redução do dímero D, fator VIII, inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 e níveis de fator tecidual, diminuição da agregação plaquetária e aumento da expressão de trombomodulina. Uma hipótese é a desregulação da via da MYD88 (resposta primária da diferenciação mieloide), proteína que resulta em inflamação exagerada e está associada a pior prognóstico em caso de infecção por outros corona vírus – pode explicar um possível efeito protetivo das estatinas, já que são inibidoras dessa cadeia.
Por outro lado, embasam-se teorias que justificam mecanismos favoráveis a infecção. A entrada do vírus no organismo, que se dá via enzima conversa de angiotensina 2, pode ser facilitada com o uso de estatinas: alguns estudos demonstram que ocorre maior expressão dessas proteínas quando em uso desse medicamento. As estatinas também promovem up-regulation de receptors de LDL nas células, que então resulta na maior incorporação de colesterol para a membrana de superfície. Com isso, podem se formar “balsas lipídicas”, estruturas de microdomínios de membrana com capacidade de atrair receptores ECA-2, por onde o Sars-Cov-2 acopla a proteína Spike. Essa infecção (que também é característica do paciente mesmo sem o uso de estatina) facilitada estimula uma “tempestade de citocinas” que causa uma resposta imune excessiva e patogênica nos pulmões e vias aéreas onde ocorre.
Afinal, devo suspender ou prescrever estatina para paciente com Covid?
Nenhum dois dois. Os únicos casos em que a suspensão é recomendada são: elevações significantes das enzimas hepáticas, rabdomiólise ou risco de vida atribuído ao medicamento. O uso de estatina para prevenir complicações da infecção tampouco é indicado. Foi, nesse texto, abordado um panorama da pesquisa investigando a ligação entre esses elementos, fornecendo hipóteses para os mecanismos e manifestações associadas, entretanto, até então sem evidência suficiente para definir uma possível nova conduta farmacológica para o tratamento de pacientes com Sars-Cov-2.
Autora: Giorgia Bastos Biazus
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências
Ferrari, Filipe, and Raul D Santos. “Statins and COVID-19: To Suspend or Not to Suspend? That is the Question!.” “Estatinas e COVID-19: Suspender ou não Suspender? Eis a Questão!.” Arquivos brasileiros de cardiologia vol. 116,1 (2021): 147-152. doi:10.36660/abc.20200949
Zhang, Xiao-Jing et al. “In-Hospital Use of Statins Is Associated with a Reduced Risk of Mortality among Individuals with COVID-19.” Cell metabolism vol. 32,2 (2020): 176-187.e4. doi:10.1016/j.cmet.2020.06.015
Kunutsor, Setor K et al. “Statins and primary prevention of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis.” The Lancet. Haematology vol. 4,2 (2017): e83-e93. doi:10.1016/S2352-3026(16)30184-3
Sorice, Maurizio et al. “Targeting Lipid Rafts as a Strategy Against Coronavirus.” Frontiers in cell and developmental biology vol. 8 618296. 4 Feb. 2021, doi:10.3389/fcell.2020.618296
