O que é?
Síndrome rara, origem autoimune, caracterizada por distúrbios do tecido conectivo de etiologia desconhecida, manifestações clínicas heterogêneas e evolução crônica e progressiva.
Se caracteriza por excessiva produção e deposição de colágeno, com fibrose dos órgãos acometidos. Os órgãos mais acometidos são: pele, pulmão, trato gastrointestinal, rins e coração.
Epidemiologia
A idade, sexo e etnia são fatores importantes na determinação da suscetibilidade à doença.
• Mais comum em mulheres, sendo mais pronunciada na faixa reprodutiva, declinando após a menopausa.
• Surge entre os 30 e 50 anos.
• Maior incidência em negros. Maior probabilidade de apresentar a forma cutânea difusa da doença, associada a acometimento intersticial dos pulmões e um prognóstico pior.
Classificação da Esclerose Sistêmica
A esclerodermia (endurecimento cutâneo) devido à deposição de colágeno na derme é uma das principais manifestações da doença, e representa o endurecimento da pele, embora não seja exclusiva da doença.
O acometimento cutâneo têm uma sobreposição centrípeta, começa de porções mais distais para as mais proximal. Em uma fase inicial pode parecer uma forma limitada, mas evoluir de forma difusa.
- Esclerodermia localizada
• Regiões da pele são afetadas pelo endurecimento, sem o acometimento sistêmico.
• Esclerodermia em placas ou morfeias, mais comuns em crianças e normalmente se apresentam como regiões circunscritas de enrijecimento cutâneo.
• Acometimento mais generalizado, mas sem acometimento sistêmico.
• Esclerodermia linear, a qual um dermátomo é acometido. Embora, não haja acometimento sistêmico pode haver acometimento do subcutâneo e até ósseo. Podendo levar até ao encurtamento do órgão acometido. Quando essa lesão ocorre na face, fica a lesão típica chamada de lesão em golpe de sabre ou “esclerodermia em golpe de sabre”
• Embora o prognóstico a longo prazo da EScl seja melhor que o da EScd, hipertensão arterial pulmonar, doença pulmonar instersticial, hipotireoidismo e cirrose biliar primária podem se desenvolver na fase tardia da EScl. Em alguns pacientes, o Fenômeno de Raynaud e outras manifestações típicas da ES ocorrem na ausência de espessamento detectável da pele. Esta síndrome é denominada de ES sem esclerodermia.
- Esclerose sistêmica limitada
• Conhecida como síndrome CREST
C: calcinose
R: raynoud
E: esofagopatia
S: sclerodactilia
T: telangiectasias
Esse nome vem caindo em desuso, devido à maioria dos pacientes não apresentar todos esses sintomas, vários desses também ocorre na forma difusa, como raynaud e esofagopatia, sendo a calcinose e telangiectasias realmente são bem mais comuns na forma limitada do que na forma difusa e as principais causas de morbimortalidade da doença não está nesta lista.
• Acometimento cutâneo é distal aos cotovelos e joelhos, face e até um pouco do colo
- Esclerose sistêmica
• Classificada de acordo com o comprometimento da pele:
》 A forma cutânea difusa: lesões podem ser encontradas em qualquer região do corpo, acomete órgãos internos.
O anticorpo anticentrômero geralmente é negativo e o antitopoisomerase 1 é positivo em até 40% dos casos e o FAN é positivo em até 90% dos casos. A crise renal é mais comum na difusa que na limitada.
》A forma cutânea limitada: as lesões se encontram nas regiões distais ao cotovelo e joelhos e superiores à clavícula, poupa a região proximal dos membros, tórax e abdome, acometendo órgãos internos. A apresentação clínica é mais branda, pode acometer qualquer órgão, mas menos chance de acometimento grave de órgãos vitais, como: coração, pulmão e rins. A alta incidência do anticorpo anticentrômero.
》A forma visceral: compromete os órgãos internos, na ausência de lesões de pele. É uma forma rara de apresentação, com menos de 5% dos casos
• A pele pode ser difusamente acometida.
Patogenia
A doença abrange 3 aspectos cardeais
- Vasculopatia (disfunção de pequenas artérias).
- Autoimunidade celular e humoral (doença autoimune)
- Fibrose vascular é visceral progressiva em múltiplos órgãos (desenvolvimento progressivo de fibrose dos locais afetados). Ocorre devido ao aumento da quantidade de fibroblastos ativados. A ativação da fibrogênese ocorre por mecanismos autoimunes e lesão vascular.
Teoria imunológica
• O acúmulo de linfócitos T autorreativos nos tecidos acometidos. Esses vão liberar citocinas com recrutamento de células inflamatórias. As células inflamatórias liberam fatores de crescimento que atraem e ativam os fibroblastos.
Teoria vascular
• As pequenas artérias e arteríolas estão bem afetadas na esclerose sistêmica.
• A base da lesão é a disfunção endotelial e espessamento fibrótico da camada íntima. A lesão endotelial aumenta a produção de substâncias vasoconstrictoras (endotelina 1) e a redução da produção de substâncias vasodilatadoras (óxido nítrico e prostaciclina).
• A ativação plaquetária cursa com a formação de microagregados de plaquetas nos pequenos vasos, com a liberação de tromboxano A2 (potente vasoconstrictor) ocorre a isquemia e está estimula o acúmulo de fibroblastos ativados e fibrose.
Manifestações clínicas
Gerais: perda de peso, fadiga e raramente surge febre.
- Vasculares
• Fenômeno de Raynaud: geralmente é a 1° manifestação clínica e ocorre em 90 a 99% dos casos. Na ausência de sintomatologia associada, o fenômeno de Raynaud é considerado 1° e representa resposta fisiológica exacerbada ao frio. O fenômeno de Raynaud 2° ocorre devido à complicação da ES e de outras doenças do tecido conectivo, condições hematológicas e endócrinas, além de distúrbios ocupacionais, e com uso de fármacos tais como o betabloqueador atenolol e anticancerígenos, como a cisplatina e a bleomicina.
Normalmente, obedece a sequência (palidez, cianose e rubor). Muito observado nas extremidades. A vasoconstrição associada a obstrução de pequenos vasos gera a palidez e cianose, que se associam a dormência e sensação de “frio nas mãos”. A vasodilatação de rebote gera o rubor. Geralmente ocorre após o frio e estresse emocional. Costuma ser simétrico nas mãos.
• Em casos graves: pode ocorrer úlceras nos dedos, podendo evoluir com gangrena e amputação dos dedos.
- Cutâneas
Em fases iniciais o edema pode ser duro e inflamatório com prurido intenso. O endurecimento e espessamento progressiva da pele. Em fases tardias pode ocorrer adesão da pele aos tecidos adjacentes.
O espessamento da pele é a principal marca que diferencia a ES de outras doenças do tecido conectivo. A distribuição do espessamento cutâneo é invariavelmente simétrica e bilateral. Têm início nos dedos e avança para as partes distais para as próximas das extremidades, de forma ascendente e centrípeta.
• Esclerodactilia: pele edemaciada, que vai se tornando espessada, brilhante, aderida aos tecidos subjacentes. Pode haver desaparecimento das pregas cutâneas das articulações e limitação gradual da extensão, contração fixa em flexão. Úlceras nas pontas dos dedos ou nas proeminências ósseas. A perda de tecido mole nas poupas digitais e reabsorção óssea das falanges distais.
• Calcinose: o depósito de cálcio no tecido subcutâneo, pode haver drenagem de material calcificado e os depósitos de cálcio podem ser visualizados na radiografia das mãos.
• Face: o paciente apresenta a fáscies esclerodérmica (face de múmia).Ocorre a imobilidade facial, pele apergaminhada, endurecida e aderente aos planos profundos, com repuxamento dos lábios, redução do diâmetro da boca (microstomia), afinamento do nariz.
• Hiperpigmentação
• Despigmentação, que poupa áreas perifoliculares (aspecto salpicado).
• Telangiectasias na face, tórax e região palmar
- Musculoesqueléticas
• Síndrome do túnel do carpo
• Artralgia e rigidez generalizada são proeminentes na fase inicial da doença.
• A mobilidade articular é progressivamente dificultada, especialmente na EScd. Aas mãos são mais comumente afetadas. Desenvolvem-se contraturas nas articulações interfalangianas e punhos.
• Na EScd as contraturas de grandes articulações podem ser acompanhadas por atritos de fricção tendinosa, caracterizados por crepitação semelhante ao ranger de couro, que pode ser ouvida ou paupada com a movimentação passiva. Os atritos tendinosos são causados por fibrose extensa e aderência das balinhas dos tendões e planos da fáscia na articulação afetada. A amplitude dos movimentos dos cotovelos, ombros e joelhos frequentemente é reduzida.
• Poliartralgias. A inflamação real de articulações é incomum, mas pacientes ocasionais desenvolvem poliartrite erosiva nas mãos.
• Fraqueza muscular é comum.
• Miosite inflamatória crônica, caracterizada por atrofia e fibrose, na ausência de elevados níveis de enzimas musculares, na ES em fase avançada.
• Reabsorção óssea é comum na porção terminal das falanges, onde causa a perda dos tufos distais (acro-osteólise). A reabsorção dos côndilos mandibulares pode levar à dificuldade de mordedura. A osteólise pode afetar também as costelas e a parte distal das clavículas.
• Mialgias
• Mais da metade dos pacientes referem dor, edema é rigidez em algum momento da doença
- Gastrointestinal inferior
• Esôfago: é o 3° órgão mais afetado, está acometido em aproximadamente 90% dos casos. Redução da pressão de repouso do esfíncter esofagiano inferior. Redução da contração da musculatura lisa dos 2/3 distais do esôfago (disfagia, principalmente para sólidos), azia, regurgitação, dificuldade do esôfago de limpar o conteúdo do refluxo gástrico, pela redução da motilidade nos seus dois terços distais, e retardo do esvaziamento gástrico.
O RGR pode ser grave e causar sangramentos, esôfago de Barret e estenose péptica. Os 2/3 inferiores do esôfago cursa com atrofia da mucosa r da camada muscular lisa, com fibrose. Sintomas dispépticos por retardo do esvaziamento gástrico. A ectasia vascular do antro (estômago em melancia) pode causar sangramento alto.
• Intestino delgado: acometido em 20 a 60% dos casos, cursa com hipomotilidade, atrofia da mucosa lisa e fibrose submucosa. As manifestações cursam com distensão abdominal e cólicas intensas. Má absorção com esteatorreia, devido à hiperproliferação bacteriana pela estase intestinal.
• Intestino grosso e anorretal cursa com hipotonia colônica (constipação crônica) e dismotilidade do esfíncter anal (incontinência fecal). Os divertículos de boca larga são considerados patognomônicos da esclerose sistêmica. Na fase tardia da ES, sáculos com estomas amplos ou divertículos ocorrem no colo, causando perfuração e hemorragia, ocasionalmente. Um achado radiológico ocasional é a pneumatose cística intestinal devido ao aprisionamento de ar na parede do intestino, que, raramente, pode se romper e causar um pneumoperitônio benigno.
• Embora o fígado raramente seja afetado, cirrose biliar primária pode coexistir com a LES.
- Gastrointestinal superior
Na orofaringe é comum a combinação de xerostomia, abertura oral reduzida, doença periodontal e reabsorção dos côndilos mandibulares. O frenulo da língua pode estar encurtado
- Pulmonar
• Alveolite com fibrose pulmonar: a manifestação pulmonar mais comum. Cursa com alveolite com alta chance de fibrose e se caracteriza por tosse seca e dispnéia aos esforços. A tomografia de alta resolução diferencia a fase inflamatória da fase fibrótica, e a alveolite se apresenta com padrão de vidro moído ou fosco e fibrose com padrão reticulonodular. O lavado broncoalveolar revela o aumento da celularidade, por neutrófilos e eosinófilos, sendo um indicativa de alveolite em atividade. É um prognóstico ruim, com sobrevida em torno de 6 a 8 anos.
• Vasculopatia pulmonar: é a forma mais comum da forma cutânea limitada, cursa com obstrução de pequenos e médios vasos pulmonares por fibrose da íntima e hipertrofia da média. As manifestações clínicas são assintomáticas ou dispnéia aos esforços, tontura e síncope.
• A hipertensão arterial pulmonar é definida como uma pressão arterial média >25 mmHg com uma pressão capilar pulmonar em cunha <15 mmHg, sendo uma complicação importante da ES. São fatores de risco para a HAP doença cutânea limitada com anticorpos anticentrômero, idade avançada no início da doença, fenômeno de Raynaud grave e presença de anticorpos U1-RNP, U3-RNP (fibrilarina) e B-23.
- Cardíaca:
Clinicamente silenciosos, detectado quando são usadas ferramentas diagnósticas sensíveis. A doença cardíaca ocorre com maior frequência em pacientes com EScd do que na EScl, e geralmente se desenvolve dentro de 3 anos do início do espessamento da pele. Na ES, o comprometimento cardíaco clinicamente evidente é um fator de mau prognóstico. O endocárdio, miocárdio e pericárdio podem ser afetados de modo separado ou em conjunto.
Pode ocorrer pericardite com derrame pericárdico, a miocárdica difusa com substituição das fibras miocárdicas pelo tecido fibrótico, vasoespasmos transitórios de pequenos vasos coronarianos (áreas de necrose no miocárdio) e comprometimento dos feixes de condução (bloqueios e arritmias), hipertrofia e insuficiência cardíaca.
O nível sérico do peptídeo natriurético cerebral N-terminal (NT-pro-BNP), um hormônio ventricular, é um marcador diagnóstico sensível e específico para pressão arterial pulmonar aumentada na ES, mas também pode ter utilidade como um marcador de comprometimento cardíaco primário.
A miocardite pode ocorrer em associação à polimiosite inflamatória, e pode ser diagnosticada usando-se RM cardíaca.
- Renais: ocorre na forma difusa, representa a causa mais comum de morte na esclerose sistêmica até o uso dos ECA. A patogenia envolve vasculopatia obliterante e estreitamento do lume das artérias arqueadas e interlobulares renais. A redução progressiva do fluxo sanguíneo renal, agravada pelo espasmo vascular, leva á hiperplasia justaglomerular, secreção aumentada de renina e ativação da angiotensina, com mais vasoconstrição renal, resultando em um ciclo vicioso que culmina em hipertensão maligna Ocorre elevada hipertensão ou discreto aumento da creatinina.
• Crise renal: complica 5 a 15% dos pacientes com a forma difusa, evolução rápida, com hipertensão maligna e insuficiência renal aguda. Parece haver uma vasoconstrição prolongada das artérias interlobulares, isquemia cortical e ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Os fatores de risco para crise renal de esclerodermia são a raça afroamericana, o sexo masculino, a ES cutânea difusa com comprometimento extenso e progressivo da pele, além dos autoanticorpos contra as RNA polimerase 1 e 2
• Anemia hemolítica: microangiopática (com lesão mecânica das hemácias ao passar por vasos renais obstruídos).
• O sumário da urina mostra leve proteinúria, cilindros granulosos e hematúria microscópica, trombocitopenia e hemólise microangiopática com hemácias fragmentadas.
• Insuficiência renal oligúrica progressiva, ao longo de vários dias.
- Outras manifestações da doença
• Olhos e boca seca (complexo sicca).
• A biópsia das glândulas salivares mostra fibrose em vez da infiltração linfocitária focal, característica da Síndrome de Sjögren.
• O hipotireoidismo é comum, sendo devido, à fibrose da glândula tireoide.
• O SNC é poupado na ES, pode ocorrer neuropatia sensorial do trigêmeo devido à fibrose ou vasculopatia, apresentando -se com início gradual de dor e dormência.
• Nas mulheres com ES, a gravidez está associada a um aumento da frequência de resultados fetais adversos. E o comprometimento cardiorrespiratório pode aumentar durante a gravidez.
• Disfunção erétil é comum em homens com ES. A incapacidade de atingir, ou de manter, a ereção do pênis deve-se à insuficiência vascular é fibrose.
• Risco de certas neoplasias malignas é elevado na ES. A metaplasia de Barrett está associada ao risco aumentado de adenocarcinoma de esôfago.
Diagnóstico
Sintomatologia típica, como o endurecimento da pele, com um padrão de distribuição simétrica característico, associado à manifestações orgânicas viscerais típicas, estabelece o diagnóstico com alto grau de certeza.
》Exames importantes para o diagnóstico
• Autoanticorpos
• Capilariscopia sungueal. Avalia pela microscopia a microcirculação na região da cutícula, alterada em 98% dos pacientes com esclerose sistêmica a forma CREST se associa a tortuosidade e dilatação das alças capilares.
A forma cutânea difusa: áreas avasculares com padrão de praia deserta e geralmente é usado nos pacientes com fenômeno de Raynaud, sem etiologia esclarecida.
• Biópsia da pele: quase sempre realizada, mas não costuma acrescentar acurácia ao exame ectoscópico da pele.
• Início agudo de insuficiência renal com o Fenômeno de Raynaud.
• Dispnéia e infiltrados pulmonares.
• A hipertensão arterial pulmonar com edema de MMII, turgência jugular e hepatomegalia.
》Critérios de exclusão
• Espessamento cutâneo que poupa os dedos das mãos
• Se um dos critérios estiver presente, o paciente não será classificado como portador de esclerose sistêmica.
》Principais marcadores sorológicos
• FAN
• Anticentrômero.
Conta com especificidade em torno de 99,5%, encontrado principalmente na forma limitada, CREST positivo em 70 a 80% dos casos
• Antitopoisomerase 1
Especificidade em torno de 99,5% dos casos, encontrado em 40% na forma difusa.
Indicativo potencial de envolvimento pulmonar e maior mortalidade.
》Demais marcadores sorológicos
• ANTI-RNA polimerase 1, 2 e 3.
OS tipos 1 e 2 são específicos da esclerose sistêmica
O tipo 3 são específicos da esclerose sistêmica e LES.
• Anti-U3-RNP
É especifico da esclerose sistêmica, tendência para hipertensão pulmonar e se associa a prognóstico ruim da forma de CREST.
• Anti-TH-RNP.
Tratamento
• A doença não têm cura. O tratamento visa controlar o processo patogênico, deve ser iniciado o mais precocemente possível e objetiva evitar a progressão para os estágios avançados da doença. As principais estratégias para o tratamento são agentes antifibróticos e anti-inflamatórios, imunossupressores e drogas de ação vascular.
• Cuidados com a pele. O comprometimento cutâneo nunca ameaça a vida e se estabiliza, pode regredir com o tempo, o tratamento geral da doença não deve ser ditado por suas manifestações cutâneas. Os sintomas inflamatórios do comprometimento inicial da pele podem ser controlados efetivamente com anti-histamínicos sistêmicos e uso cauteloso com duração de curta duração de glicocorticoides em baixas dosagens (5mg/dia de predinisona).
A D penicilamina possui a indicação controversa. Este é um antifibrótico e imunossupressor. Alguns estudos apontam redução do espessamento da pele e menor incidência de lesão de órgãos internos. Os efeitos adversos incluem: síndrome nefrótica, miastenia gravis, febre, rash, náuseas e vômitos.
Demais medicações: ciclofosfamida, azatioprina e metotrexato.
O tratamento com laser de luz pode ser útil em curto prazo para amenizar os problemas estéticos relacionados a telangiectasias.
Para o tratamento de fenômeno de Raynaud: a nifedipina 30 a 120 mg/ dia, a anlodipina 5 a 10 mg/dia e o diltiazem 120 a 480 mg/dia, as prostaglandinas venosas (potente ação vasodilatadora e inibem a agregação plaquetária). Este é reservado como terapia paliativa os análogos sintéticos da prostaciclina (iloprost) 0,5 a 2 ng/kg/minuto. Recomenda-se o uso de AAS ou dipiridamol a heparinização pode ser tentada nas crises isquêmicas agudas.
Para tratar a doença pulmonar, a qual é a principal causa de morte dos pacientes com esclerose sistêmica. Nós casos de alveolite fibrosante, os melhores resultados ocorrem quando ainda há alveolite. São usados a predinisona 20 mg/dia mais ciclofosfamida. Na hipertensão pulmonar é feita a oxigenoterapia mais anticoagulação, nifedipina ou sildenafil e antagonistas da endotelina-1 (bosentan). Os métodos para identificar o processo de alveolite são: TC e lavado broncoalveolar. Os análogos da prostaciclina (eprostenol, treprostinil ou iloprost), usados por via inalatória, subcutânea ou venosa. Há redução da pressão arterial pulmonar, que se mantém por até 1 a 2 anos.
Para tratar a doença do trato gastrointestinal: geralmente a doença do refluxo gastroesofágico é indicado a elevação da cabeceira da cama, evitar deitar após as refeições, utilizar inibidores da bomba de prótons, por reduzirem o refluxo ácido. Os fármacos incluem metoclopramida, bromoprida e domperidona. A hemorragia por gastrintestinal recorrente por ectasia vascular no antro gástrico (Estômago de melancia) é passível de tratamento com fotocoagulação a laser. O tratamento com antibióticos de amplo espectro, tais como metronidazol, eritromicina e tetraciclina, em rodízio podem erradicar a proliferação bacteriana excessiva.
A hiperproliferação bacteriana pode ser tratada com ciprofloxacina 250 mg 12/12h, amixacilina mais clavulanato 500 mg 8/8h, metronidazol 250 mg 8/8h e trimetoprim 200 mg em 12/12 h. Cada antibiótico é usado a cada 10 dias, com intervalo de 15 dias entre eles e tal estratégia é usada para evitar resistência bacteriana.
A crise renal é essencial a detecção precoce e rápida do controle da pressão arterial, os IECAS, agentes de escolha, com dosagens iniciais baixas e aumento progressivo até o controle da pressão arterial. O uso atencioso de glicocorticoides, devido à estes estarem associados ao aumento do risco de crise renal de esclerodermia.
Autor(a): Lanna do Carmo Carvalho
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências:
• Reumatologia de Harrison 3ed.-2014.
