Eosinofilia, hipereosinofilia e síndrome hipereosinofílica: como abordar?

Os eosinófilos são glóbulos brancos essenciais para o sistema imunológico, sua alteração como a eosinofilia no sangue periférico, indica possíveis condições subjacentes, variando de infecções a doenças malignas. 

Apesar de bastante conhecidas, as suas funções ainda não são completamente entendidas, mas sabe-se que eles desempenham papéis importantes na resposta imunológica contra infecções, na remodelação de tecidos, na vigilância contra tumores e no suporte à regulação de outras células do sistema imunológico. Essas atividades destacam sua relevância tanto na defesa do hospedeiro quanto em processos de manutenção e reparo tecidual.

Como diferenciar a eosinofilia, hipereosinofilia e síndrome hipereosinofílica

A determinação da presença de eosinofilia se dá através do hemograma e baseada na contagem absoluta de eosinófilos, definida pela equação:

Contagem absoluta de eosinófilos (CAE) =

Percentual de eosinófilos no leucograma diferencial (%) × Contagem total de leucócitos (células/µL) —————————————————————————————————————-
100

Eosinofilia: CAE  ≥ 500 еοѕiոófilos/µL

Hipereosinofilia: ≥ 1500 еοѕiոófilos/µL em duas ocações com ≥1 mês de intervalo

Síndromes hipereosinofílicas: Definida como Hipereosinofilia associada a disfunção orgânica explicada pela eosinofilia. 

Prevalência

A prevalência da eosinofilia varia amplamente, dependendo do contexto geográfico e das populações avaliadas. Dessa forma, em países tropicais, onde infecções parasitárias são comuns, a eosinofilia é frequentemente identificada em exames laboratoriais de rotina. Assim, estimativas indicam que até 70% da população em áreas endêmicas podem apresentar níveis elevados de eosinófilos devido a helmintíases.

Por outro lado, hipereosinofilia e SHE são significativamente menos frequentes, com uma prevalência quase desconhecida, com possível incidência anual de 0,36 a 6,3 casos por 100 mil pessoas, sendo mais comum em adultos do sexo masculino entre 20 e 50 anos no momento do diagnóstico. Embora raras, essas condições representam um desafio diagnóstico, muitas vezes envolvendo múltiplas especialidades médicas.

Fisiopatologia

A princípio, a produção de eosinófilos ocorre na medula óssea sob estímulo de citocinas como fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), interleucina-3 (IL-3) e interleucina-5 (IL-5), sendo a única específica para diferenciação de eosinófilos.

Assim, uma vez liberados no sangue, os eosinófilos têm meia-vida curta e migram para os tecidos, onde são encontrados em maior abundância e exercem suas funções imunológicas.

Diferentes mecanismos são responsáveis pela eosinofilia, hipereosinofilia e pela síndrome hipereosinofílica, os mais comuns incluem: 

Expansão Policlonal (Eosinofilia Reativa ou Secundária)

Esse tipo de eosinofilia surge de uma resposta reativa, geralmente devido à superprodução de citocinas como a IL-5, que são liberadas por células T auxiliares do tipo 2 (Th2) e células linfóides inatas do grupo 2 (ILC-2). Assim, essa liberação é desencadeada por infecções parasitárias, alergias ou doenças específicas como granulomatose eosinofílica com poliangiite (EGPA) e distúrbios gastrointestinais eosinofílicos. Além disso, tumores malignos, como linfomas e adenocarcinomas, também podem contribuir para essa expansão.

Expansão Clonal

A eosinofilia pode ser resultado de doenças clonais das células progenitoras mieloides, como leucemias eosinofílicas agudas ou crônicas, ou de distúrbios hematológicos mistos, como leucemia mielomonocítica crônica. Portanto, nesses casos, ocorre a proliferação clonal dos eosinófilos como parte de uma neoplasia hematológica, derivada de mutações genéticas, como a fusão FIP1L1-PDGFRA, 

Tráfego alterado

Os eosinófilos normalmente migram da medula óssea para o sangue e, posteriormente, para os tecidos periféricos, regulados por quimiocinas e moléculas de adesão. Alterações nesse trânsito, muitas vezes causadas por medicamentos que interferem nesses mecanismos, podem levar ao aumento de eosinófilos no sangue.

Sobrevida prolongada

Frequentemente, a sobrevida aumentada dos eosinófilos, mediada por citocinas como a IL-5, reduz a apoptose das células, contribuindo para sua acumulação nos tecidos e no sangue.

Danos aos tecidos

Sobretudo, quando ativados, os eosinófilos podem causar lesões em tecidos de diversas formas, incluindo:

• Liberação de conteúdo granular, contendo proteínas tóxicas, como a proteína básica principal e a peroxidase de eosinófilos. Assim, podem danificar células epiteliais e nervosas.
• Produção de mediadores lipídicos como o fator ativador de plaquetas contribuem para inflamação e remodelação tecidual.
• Liberação de citocinas, como os fatores de crescimento e interleucinas podem levar à fibrose e ao remodelamento do tecido.

Principais órgãos afetados

Os órgãos frequentemente comprometidos incluem:

• Pele: Através de condições inflamatórias, como dermatites.
• Sistema respiratório: Asma e doenças pulmonares eosinofílicas como principais causas.
• Trato gastrointestinal: Pelo desenvolvimento de esofagite eosinofílica e colites por exemplo
• Outros sistemas, como o cardiovascular e o nervoso, também podem ser impactados em casos mais graves.

Causas e tipos de eosinofilia, hipereosinofilia e SHE 

Eosinofilia reativa

Infecções parasitárias: As infecções parasitárias por helmintos, são as causas mais comuns de eosinofilia, principalmente em regiões tropicais, como:

• Esquistossomose: Pode causar eosinofilia moderada a grave. Bem como, fibrose hepática em casos avançados.
• Ancilostomíase: Normalmente provoca anemia ferropriva e eosinofilia moderada.
• Toxocaríase: Está associada à síndrome de larva migrans visceral.

Doenças alérgicas: As condições atópicas, como asma, rinite alérgica e dermatite atópica, estão entre as principais causas de eosinofilia. Contudo, a presença de CAE > que 1500, direciona para uma investigação mais extensa. 

Doenças autoimunes: A eosinofilia pode ser encontrada em doenças sistêmicas do tecido conjuntivo, como granulomatose eosinofílica com poliangiite (síndrome de Churg-Strauss) e Síndrome de еοѕinοрhilia-mialgia. Bem como, a artrite reumatoide grave ou Doença de Sjögren

Reações a Medicamentos: Provocada pelas reações de hipersensibilidade a antibióticos, anticonvulsivantes e anti-inflamatórios podem causar eosinofilia associada a febre, mal-estar, linfadenopatia e erupção cutânea. Além disso, reações potencialmente fatais, envolvendo fígado, rins, pulmões e outros órgãos podem ocorrer.

SHE Mieloproliferativa (M-SHE)

• Está associada a mutações genéticas como a fusão FIP1L1-PDGFRA.
• Caracteriza-se por eosinofilia clonal, elevações de triptase sérica, esplenomegalia, e outros sinais mieloproliferativos.
• A Leucemia Eosinofílica Aguda (LEA) e a Leucemia Eosinofílica Crônica (LEC) fazem parte do espectro dessa variante

Linfocítica (L-SHE)

• Decorre da expansão clonal de linfócitos T produtores de IL-5.
• Manifesta-se com características atópicas, como dermatite, asma ou rinite alérgica.
• Pode evoluir para neoplasias linfóides, como os linfomas de células T

Idiopática

• Diagnóstico de exclusão, sem uma causa subjacente identificável.
• Apresenta-se com eosinofilia persistente e envolvimento de órgãos.

Familiar

• Rara, com padrão de herança genética.
• Caracteriza-se por eosinofilia em vários membros da família, geralmente sem sintomas significativos.

Diagnóstico da eosinofilia, hipereosinofilia e SHE 

A abordagem inicial para eosinofilia deve identificar achados clínicos associados e investigar possíveis causas subjacentes. Assim, essa avaliação envolve uma coleta detalhada da história clínica, exame físico minucioso e exames laboratoriais específicos.

História Clínica

Primeiramente, a história clínica deve ser abrangente para identificar sinais de envolvimento de órgãos e possíveis fatores desencadeantes. Aspectos importantes incluem:

1. Sintomas constitucionais: Perguntar sobre febre, perda de peso, fadiga e sudorese noturna.
2. Sintomas cutâneos: Investigar erupções, urticária, eczema ou prurido.
3. Sistema respiratório: Avaliar a presença de asma, tosse, congestão nasal e sinusite.
4. Sistema gastrointestinal: Identificar dores abdominais, diarreia, náuseas e intolerâncias alimentares.
5. Sistema nervoso: Questionar alterações comportamentais, déficit neurológico ou perda de memória.
6. Outras manifestações: Como dores articulares, linfadenopatia ou sinais de hepatoesplenomegalia.

A história também deve incluir detalhes sobre:

• Uso de medicamentos: Alguns medicamentos e suplementos podem desencadear eosinofilia.
• Dieta e hábitos alimentares: Consumir alimentos crus ou mal cozidos, como peixes ou carnes, pode estar relacionado a infecções parasitárias.
• Exposições ambientais: Avaliar por exemplo, viagens recentes, atividades recreativas e ocupações que possam aumentar o risco de infecção ou exposição a alérgenos.
• História familiar: Em casos raros, síndromes hematológicas hereditárias podem ser relevantes.

Exame Físico

O exame físico deve buscar sinais de envolvimento de órgãos ou causas possíveis da eosinofilia:

• Avaliar a pele para lesões, erupções ou prurido.
• Examinar a cavidade nasal e os seios paranasais.
• Verificar linfadenopatia e hepatomegalia ou esplenomegalia.
• Procurar sinais cardíacos ou respiratórios, como murmúrios e sibilos.
• Avaliar o sistema neurológico para déficits motores ou sensitivos.

Exames Laboratoriais

Hemograma completo e diferencial: É fundamental confirmar a eosinofilia e avaliar possíveis alterações, como neutrofilia (sugestiva de infecção), basofilia (indicativa de malignidade) ou linfocitose (possível malignidade linfóide).

Esfregaço de sangue periférico: Importante para analisar a morfologia dos eosinófilos e identificar outras células anormais. Dessa forma, células imaturas ou displásicas podem apontar para neoplasias hematológicas ou reações a medicamentos.

Exames complementares específicos: Incluem testes para avaliar a função hepática, exames parasitológicos e estudos moleculares ou genéticos quando necessários.

Tratamento para eosinofilia, hipereosinofilia e SHE 

Antes de tudo, é necessário entender e identificar quando e para quem deve se iniciar o tratamento

• Pacientes sintomáticos ou com evidência de lesão de órgãos-alvo devem iniciar a terapia.
• Alguns pacientes com sintomas intermitentes, como angioedema, urticária e sintomas gastrointestinais, podem ser tratados em curtos períodos de tempo conforme necessário
• Pacientes assintomáticos como na hipereosinofilia ou profilaxia familiar, bem como indivíduos com sintomas muito leves ou recorrentes com longos intervalos de tempo livres da doença merecem monitorização a cada três a seis meses, para identificação de envolvimento de órgãos alvo pu sinais e sintomas de complicações tromboembólicas. 

Eosinofilia leve a moderada

Sobretudo, o tratamento é direcionado para as condições subjacentes e controle dos sintomas, como:

Infecções Parasitárias: Utiliza-se medicamentos antiparasitários como albendazol ou praziquantel.

Doenças Alérgicas: Corticoides tópicos e antihistamínicos para controle de sintomas.

Reação medicamentosa: Deve-se realizar a identificação e interrupção de medicamentos suspeitos.

Hipereosinofilia e SHE

As abordagens para hipereosinofilia e da SHE são mais complexas devido o caráter de raridade que envolve essas patologias. Contudo, o tratamento tem como principal objetivo a redução dos níveis de eosinófilos, bem como a proteção dos órgãos-alvo e a sua escolha depende da variante da doença.

Variantes com característica mieloides 

HES positivo para PDGFRA

• Pacientes com HES associados a mutações PDGFRA frequentemente apresentam uma evolução clínica agressiva, caracterizada por complicações graves e uma alta taxa de mortalidade caso não recebam tratamento adequado.
• O tratamento de primeira linha é o inibidor da tirosina quinase, mesilato de imatinibe, oferecido a todos os pacientes e iniciado imediatamente após o diagnóstico. 
• Pacientes em uso de Imantinibe devem realizar planejamento familiar e uso de contraceptivos, devido ao potencial teratógeno associado a medicação.

Variante sem características mieloides (variantes linfocíticas de células T (L-SHE) e SHE idiopáticas)

 Corticosteroides sistêmicos:

Prednisona é o tratamento de escolha inicial para pacientes com síndrome hipereosinofílica (HES) sintomática que são negativos para FIP1L1-PDGFRA e que não apresentam necessidade de tratamento emergencial., com doses ajustadas conforme a gravidade.

Para pacientes que precisam de 10mg de prednisona diária ou com efeitos colaterais significativos, está indicado a adição de um agente poupador de esteróides. 

Terapias poupadoras de esteroides e de segunda linha

Inibidores de tirosina quinase (TKI):

• O Imatinibe é eficaz na leucemia eosinofílica, como para pacientes com características mieloproliferativas sugestivas de malignidade mieloide.

Anticorpo monoclonal

• Mepolizumabe é um anticorpo monoclonal direcionado que inibe IL-5, sendo a opção para casos refratários que não respondem adequadamente ao imatinibe ou para pacientes com células T clonais anormais. 

Transplante de medula óssea:

O transplante alogênico de células hematopoiéticas, incluindo variantes não mieloablativas, é raramente utilizado no tratamento de SHE, reservado para casos refratários às terapias convencionais. 

Apesar de ser considerado em situações como variantes linfocíticas associadas a linfomas de células T ou resistência à terapia-alvo em casos PDGFRA positivos, os riscos envolvidos limitam seu uso rotineiro. 

Embora o procedimento tenha maior morbidade comparado à terapia medicamentosa, pode oferecer remissão prolongada e, potencialmente, cura em pacientes que não respondem aos tratamentos disponíveis.

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A eosinofilia, a hipereosinofilia e a SHE são condições que requerem abordagem individualizada, sendo necessário treinamento para identificar a causa subjacente, evitar complicações e instituir o tratamento adequado. Dessa forma, desenvolva habilidades, adquira conhecimento para cuidar dos seus pacientes com diversas patologias e esteja apito para entregar o melhor atendimento com a pós-graduação de clínica médica da SanarMed!

Sugestão de leitura complementar

• Dermatite de contato: o que é, manifestações clínicas e mais
• Distúrbios do sangue: componentes e formação das células sanguíneas
• Leucemias e linfomas: Abordando os principais aspectos para diagnósticos diferenciais
• Parasitoses: o que são, causas e como manejar o paciente

Referências bibliográficas

• Peter F Weller, et al. Abordagem ao paciente com eosinofilia inexplicada. UpToDate, 2024.
• Florence Roufosse, et al. Síndromes hipereosinofílicas: Tratamento. UpToDate, 2024.
• Florence Roufosse, et al. Síndromes hipereosinofílicas: manifestações clínicas, fisiopatologia e diagnóstico. UpToDate, 2024.
• Peter F Weller, et al. Biologia dos eosinófilos e causas da eosinofilia. UpToDate, 2024.
• Valent P, Klion AD, Roufosse F, et al. Critérios diagnósticos refinados propostos e classificação de distúrbios eosinófilos e síndromes relacionadas. Alergia 2023; 78:47.