A síndrome DRESS (Reação Medicamentosa com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos) é um efeito adverso grave a medicamentos, que caracteriza-se por uma erupção cutânea importante e associada à comprometimento de órgãos, linfadenopatia, eosinofilia e linfocitose atípica.
Sua manifestação clínica é bastante variada e o curso da doença tende a ser prolongado. Mesmo após a interrupção do medicamento, podem ocorrer episódios recorrentes da condição. Além disso, um aspecto marcante dessa condição é o longo período de latência entre o início do uso do medicamento e o surgimento dos sintomas, geralmente variando de duas a oito semanas.
Epidemiologia da DRESS
A síndrome DRESS apresenta-se com incidência em torno de 0,9 a 2 casos por 100.000 pacientes ao ano. Entre pacientes hospitalizados, por sua vez, a DRESS representa de 10 a 20% das reações adversas provocadas por medicamentos.
Embora a condição ocorra majoritariamente em adultos, também pode afetar crianças, com menor incidência nesse grupo.
Além disso, o risco de desenvolver DRESS varia conforme o medicamento. Anticonvulsivantes, por exemplo, são classificados como medicações de alto risco, cuja incidência estimada é de 1 a cada 1.000 a 10.000 exposições.
Etiologia e fatores de risco da DRESS
Na maioria dos casos de DRESS (cerca de 80%), identifica-se um medicamento como seu gatilho principal. Contudo, em 10 a 20% dos casos, a associação com o medicamento é menos evidente e, em aproximadamente 2% dos pacientes, não há histórico de exposição medicamentosa.
Além disso, aproximadamente 75% dos casos de DRESS relacionam-se ao uso de medicamentos considerados de alto risco, como:
- Anticonvulsivantes aromáticos, como carbamazepina, fenitoína e lamotrigina.
- Alopurinol.
- Antibacterianos contém sulfonamida.
- Medicamentos antituberculosos.
- Mexiletina.
- Minociclina.
- Vancomicina.
Também há relatos de casos associados a inibidores de tirosina quinase, inibidores de BRAF e MEK (vemurafenibe com cobimetinibe ou dabrafenibe com trametinibe), inibidores de multiquinase (sorafenibe), inibidores de BCR-ABL/C -KIT/PDGFR (imatinibe) e imunoterapias (pembrolizumabe, atezolizumabe, nivolumabe, ipilimumabe).
Na população pediátrica, por sua vez, os antiepilépticos são responsáveis por cerca de 50% dos casos de DRESS e os antibióticos representam aproximadamente 30%.
Ademais, sugere-se que o risco de DRESS para certos medicamentos está relacionado à dose administrada.
Por fim, pesquisas identificaram associações entre o risco de DRESS e determinados haplótipos de antígeno leucocitário humano (HLA), bem como outras variantes genéticas.
Patogênese da DRESS
A síndrome DRESS caracteriza-se por uma reação de hipersensibilidade mediada por células T. Além disso, sugere-se que dois mecanismos principais estão envolvidos em sua patogênese:
- Resposta imune específica ao medicamento.
- Reativação de herpesvírus humano (HHV) com uma resposta imune antiviral subsequente.
Resposta imune específica ao medicamento
Durante a fase aguda da síndrome, observa-se uma expansão de linfócitos T ativados nos subconjuntos CD4+ e CD8+, com marcadores de ativação e uma alteração no repertório do receptor de antígenos. Também ocorre uma ampliação das células T reguladoras nesse período.
Ademais, identificou-se alterações na resposta imune do tipo Th2, incluindo o aumento da expressão da interleucina (IL)-5. Portanto, a interação entre a IL-5 e a quimiocina regulada por ativação (TARC) contribui para a eosinofilia periférica e tecidual, uma característica marcante da síndrome DRESS.
Reativação do herpesvírus
A reativação do vírus da família Herpesviridae, como HHV-6, HHV-7, vírus Epstein-Barr (EBV) e citomegalovírus (CMV) é comum, representando até 75% dos casos de DRESS.
O HHV-6 é o herpesvírus mais frequentemente associado à síndrome. Além disso, múltiplas reativações sequenciais de herpesvírus podem ocorrer em até 30% dos pacientes.
Todavia, ainda não é claro como e quando a reativação viral ocorre em relação à resposta imune específica ao medicamento. O papel da reativação viral na patogênese da DRESS continua sendo tema de debate.
Entretando, supõe-se que a reativação viral resulta de um estado de imunodeficiência. Durante a fase aguda da síndrome, há uma expansão das células T reguladoras, acompanhada por uma redução na população de células B e nos níveis circulantes de imunoglobulinas, o que pode favorecer a reativação viral.
Por outro lado, outra teoria propõe que certos medicamentos, como ácido valproico e amoxicilina, podem estimular diretamente a replicação de HHV-6 e CMV.
Quadro clínico da DRESS
O período entre o início do uso do medicamento e o surgimento da ocorrência (fase de latência) geralmente varia entre duas a oito semanas. Todavia, em casos associados a antibióticos (particularmente beta-lactâmicos), meios de contraste iodados e inibidores de BRAF, a latência pode ser inferior a duas semanas.
Na fase inicial, são comuns sintomas inespecíficos, como febre, mal-estar e linfadenopatia.
As alterações cutâneas são os sinais mais evidentes e, frequentemente, os primeiros indicadores da síndrome.
Quanto à morfologia da lesão, a erupção da DRESS tem característica polimórfica e evolutiva. Inicia como máculas ou pápulas eritematosas, podendo evoluir para eritema coalescente. Além disso, púrpura, placas infiltradas, pústulas, dermatite esfoliativa ou lesões em alvo são outros achados adicionais da lesão.
Normalmente, as lesões distribuem-se de forma simétrica no tronco e membros, envolvendo mais de 50% da área corporal na maioria dos casos.
O edema facial, por sua vez, pode estar presente em alguns casos e sintomas como o prurido também pode acompanhar as lesões.
Ademais, alguns pacientes apresentam lesões mucosas, geralmente leves, sem descolamento cutâneo significativo.
Sintomas sistêmicos e alterações laboratoriais na DRESS
Os principais sintomas sistêmicos associados à síndrome DRESS são febre (≥38,5°C) e linfadenopatia.
Por sua vez, as principais anormalidades hematológicas incluem:
- Eosinofilia (>700/microL).
- Leucocitose, neutrofilia e monocitose.
- Linfócitos atípicos, linfocitopenia, trombocitopenia e hemofagocitose.
Todavia, é importante ressaltar que a presença de eosinofilia não é um critério indispensável para o diagnóstico de DRESS, uma vez que pode estar ausente em uma parcela significativa de pacientes.
Envolvimento de órgãos na DRESS
Até 90% dos pacientes apresentam acometimento de pelo menos um órgão interno, podendo ocorrer antes das manifestações cutâneas.
- Fígado – É o órgão mais frequentemente afetado. As lesões hepáticas podem ter padrão colestático, hepatocelular ou misto. Além disso, a insuficiência hepática aguda é rara, mas pode exigir transplante de fígado
- Rins – Os pacientes podem cursar com proteinúria e insuficiência renal. Além disso, a nefrite intersticial aguda pode ocorrer em alguns casos.
- Pulmões – Os principais sintomas associados ao acometimento pulmonar são dispneia e tosse seca.
- Coração – O acometimento cardíaco é grave e raro, com sintomas como hipotensão, taquicardia, dispneia e/ou dor torácica que associa-se à disfunção do ventrículo esquerdo e alterações no eletrocardiogama. Além disso, classifica-se o envolvimento cardíaco em miocardite de hipersensibilidade e miocardite eosinofílica, sendo esta última com prognóstico ruim e alta taxa de mortalidade.
Em resumo, a DRESS é uma síndrome complexa com manifestações multissistêmicas, variando de sintomas cutâneos a comprometimento visceral grave.
Curso clínico da DRESS
O curso clínico do DRESS pode variar e não existem marcadores confiáveis para prever os resultados. Contudo, a reativação viral, especialmente do citomegalovírus (CMV), durante o curso da doença, associa-se a desfechos mais graves.
Após a interrupção do medicamento, a erupção cutânea e o acometimento visceral geralmente resolvem-se gradualmente. O tempo médio de recuperação é de cerca de sete semanas, mas em alguns pacientes o curso pode estender-se por mais de três meses.
Após a fase aguda, os surtos são comuns, ocorrendo em semanas a meses após a recuperação inicial (mediana de 4,5 meses). A maioria dos surtos envolve manifestações cutâneas, mas também podem ocorrer eosinofilia ou aumento das enzimas hepáticas.
Diagnóstico da DRESS: quando suspeitar de reação medicamentosa?
Suspeita-se de DRESS em pacientes que iniciaram o uso de um novo medicamento entre duas e oito semanas antes e passam a apresentar uma erupção cutânea aguda associada a acometimento sistêmico, como febre, eosinofilia, linfadenopatia ou anormalidades nos testes de função dos órgãos. Além disso, o edema facial central com eritema é um sinal característico.
Nessas situações, recomenda-se uma avaliação detalhada de qualquer exposição a medicamentos recentes, especialmente os de alto risco, nas duas a oito semanas anteriores.
Embora raro, pode ocorrer casos em que o acometimento cutâneo seja mínimo ou ausente (<5%), a eosinofilia esteja ausente e os sintomas sistêmicos ou o envolvimento de órgãos sejam leves.
Por fim, destaca-se que a DRESS é uma condição dinâmica e, dessa forma, nem todas as características típicas se apresentam de forma simultânea.
Critérios diagnósticos da DRESS
Os critérios para a confirmação ou exclusão do diagnóstico de DRESS baseiam-se no sistema de pontuação do Registro de Reações Adversas Cutâneas Graves (RegiSCAR). Esse sistema é mais útil para validação retrospectiva de casos suspeitos, já que algumas variáveis podem não estar disponíveis no momento da avaliação inicial.
As principais variáveis incluem febre (>38ºC), linfadenopatia em pelo menos duas áreas diferentes, eosinofilia, linfócitos atípicos, envolvimento cutâneo com características sugestivas de DRESS e acometimento de órgãos, além da resolução após mais de 15 dias.
A pontuação final varia de -4 a 9 e ajuda a classificar o diagnóstico como excluído, possível, provável ou definitivo.
Análise da relação causal com o medicamento
A análise da relação causal com o medicamento requer uma avaliação detalhada da exposição ao medicamento nos meses antes do desenvolvimento da DRESS. Portanto, fatores importantes na história incluem:
- Latência prolongada entre a exposição ao medicamento e o início dos sintomas (geralmente de duas a oito semanas).
- Exposição a medicamentos de alto risco.
Ademais, a relação causal pode ser reforçada por testes de contato positivos e/ou por testes in vitro, como o ensaio de proliferação de linfócitos.
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Referências
- LEE, H. Y. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). UpToDate, 2024.
