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Boa leitura!
Doença Relacionada ao IgG4
A doença relacionada a imunoglobulina G de subclasse 4 (DR-IgG4) é uma afecção crônica de natureza imunomediada que pode afetar um ou vários órgãos, comprometendo sua função, por meio de um processo infiltrativo inflamatório rico em plasmócitos produtores da IgG4, que evolui para fibrose tecidual.
A DR-IgG4 foi reconhecida na primeira década deste século e atualmente cada vez mais identificada em uma ampla gama de sistemas orgânicos. O primeiro órgão dentro do espectro de DRIgG4 a ser ligado com elevações séricas da concentração de IgG4 foi o pâncreas. O envolvimento por DR-IgG4 é atualmente denominado pancreatite autoimune Tipo 1.
Em 2002, foram identificadas manifestações extrapancreáticas em pacientes com essa doença pancreática e, atualmente, a DR-IgG4 foi descrita em virtualmente todos os sistemas orgânicos: a árvore biliar, glândulas salivares, tecidos periorbitários, rins, pulmões, linfonodos, meninges, aorta, mama, próstata, tireoide, pericárdio e pele.
As características histopatológicas têm semelhanças marcantes em todos os órgãos. Em 2011, foram apresentadas recomendações para a nomenclatura de manifestações de sistemas orgânicos individuais, após um simpósio internacional sobre esta condição patológica.
SE LIGA! Uma consequência do reconhecimento da DR-IgG4 é que muitas condições médicas, antigamente vistas como condições separadas isoladas a órgãos individuais, são atualmente reconhecidas como fazendo parte do espectro DR-IgG4. Exemplos incluem a “síndrome de Mikulicz”, “tumor de Küttner” e tireoidite de Riedel. Além disso, a DR-IgG4 também é responsável por porcentagens substanciais de doenças caracterizadas pela presença de pseudotumores ou lesões fibróticas de etiologia anteriormente obscura. A DR-IgG4 é responsável por proporções significativas de casos de pseudotumor orbital, fibrose retroperitoneal e mesenterite esclerosante, entre outros casos de inflamação interna de órgãos que, até recentemente, ainda eram consideradas como de origem desconhecida.
A DR-IgG4 é uma entidade rara, não havendo dados epidemiológicos de prevalência ou incidência. Os casos são encontrados em centros de referência, no diagnóstico diferencial de doenças autoimunes/infiltrativas de órgãos específicos. Os dados sugerem que a DR-IgG4 predomina em pacientes adultos e idosos.
É aparentemente mais frequente no sexo masculino, particularmente nos casos de pancreatite autoimune e fibrose retroperitoneal. Já em pacientes com sialadenite e doença oftálmica relacionada a IgG4, ocorre uma distribuição igual entre os gêneros, ao contrário de seus diagnósticos diferenciais mais comuns (síndrome de Sjögren e cirrose biliar primária), que são mais frequentes no sexo feminino.
Histopatologia e Patogênese da DR-IgG4
As características da doença relacionada ao IgG4 são densos infiltrados linfoplasmocíticos, com predominância de células plasmáticas positivas para IgG4 no tecido afetado, geralmente acompanhadas de algum grau de fibrose e frequentemente de flebite obliterativa e um número aumentado de eosinófilos.
Os níveis séricos de IgG4 são elevados (definidos como > 135 mg/dL, > 121 mg/dL ou > 86 mg/dL, dependendo do laboratório) em aproximadamente dois terços dos pacientes, enquanto uma minoria considerável dos pacientes apresentam concentrações séricas normais de IgG4 mesmo antes do tratamento, apesar da presença de alterações histopatológicas típicas no tecido.
A fibrose associada a DR-IgG4 geralmente possui um padrão característico “estoriforme”, tipificado pela aparência de uma roda de carroça dos fibroblastos e células inflamatórias arranjadas. Também é comum a eosinofilia tecidual modesta.
Imagem: Achados histológicos do pâncreas em um paciente com pancreatite autoimune mostrando (A) infiltração linfoplasmocítica densa e fibrose estoriforme (coloração com HE) e (B) infiltração abundante de células plasmáticas positivas para IgG4 (imunocoloração IgG4). Fonte: UpToDate, Pathogenesis and clinical manifestations of IgG4-related disease, 2020.
Imagem: (A) Tecido fibrótico em turbilhão envolvendo infiltrado celular em fibrilas de colágeno. Esta biópsia era de uma massa mediastinal de um homem de 34 anos. (B) Visão mais aproximada da fibrose estoriforme em meio a um infiltrado linfoplasmocítico. Fonte: UpToDate, Pathogenesis and clinical manifestations of IgG4-related disease, 2020.
A patogênese da doença relacionada ao IgG4 permanece incompletamente compreendida, mas há evidências crescentes de que a doença é autoimune, com um papel importante para as células T, especialmente as células auxiliares CD4 + e T-folicular (Tfh), e que os anticorpos IgG4 não são eles próprios patogênicos. Vários auto-antígenos candidatos foram relatados após estudos rigorosos, e a existência de mais de um auto-antígeno é plausível e, provavelmente, desencadeia esta condição.
Existem quatro subclasses de IgG (1, 2, 3 e 4) e a subclasse IgG4 é a menor fração da IgG total (cerca de 3 a 6%). IgG4 tem a particularidade de possuir uma variação estrutural em sua região de dobradiça que permite a troca de segmentos do fragmento Fab com outra molécula de IgG4, ficando cada molécula com diferentes especificidades em cada braço de Fab. A IgG4 assim formada, em que apenas um braço de Fab se liga a determinado antígeno, tem menor potencial para formar complexos antígeno-anticorpo.
Seu fragmento Fc também possui diferenças em relação às outras subclasses de IgG, tendo menor potencial para ativação do complemento e dos receptores de fragmento Fc nas células inflamatórias. Por este conjunto de características, a IgG4 é tradicionalmente considerada uma imunoglobulina anti-inflamatória.
Não se demonstrou até o momento um papel direto da IgG4 na patogenia da DR-IgG4. Aparentemente, linfócitos T citotóxicos CD4+, ativados pelos linfócitos B IgG4+ encontrados no infiltrado inflamatório que caracteriza a DR-IgG4, são os agentes causadores das lesões e subsequente fibrose tecidual, pela produção de granzimas A e B, IL-1b, IFN-a e TGF-b. A produção excessiva de IgG4 seria assim um epifenômeno deste processo.
É importante não confundir a DR-Ig4 com outras doenças autoimunes em que autoanticorpos IgG4 contra determinados antígenos podem ser encontrados: pênfigo, miastenia gravis e púrpura trombocitopênica trombótica, entre outras. Na DR-IgG4 aparentemente não há especificidade contra antígenos determinados.
SE LIGA! Um consenso emergente é que os anticorpos IgG4 nessa doença não são patogênicos, mas representam uma resposta reguladora negativa a outro processo primário ou a múltiplos processos. Elevações nas concentrações séricas e teciduais de IgG4 não são específicas para DR-IgG4; elas também são encontrados em distúrbios como doença multicêntrica de Castleman, distúrbios alérgicos, granulomatose eosinofílica com poliangiite (Churg-Strauss), sarcoidose e um grande número de outras condições.
