A doença hemolítica perinatal (DHPN) é conhecida como doença do RH, pode estar relacionada aos sistemas ABO e Rh. Envolve o processo de hemólise e suas repercussões, que pode ser desde anemia até uma ICC e hidropisia fetal. Ocorre no período perinatal e acomete o feto durante a gestação e também no período neonatal.
Essa doença é de etiologia imune, existem outras doenças que geram repercussões hemolíticas, como infecções. Para ocorrer essa hemólise é preciso que exista a produção de anticorpos – apesar de feto e mãe serem da mesma espécie, são diferentes em relação a alguns antígenos, sendo a diferença mais grave é quanto ao sistema Rh e para existir o processo de hemólise é preciso que aconteça a aloimunização ou sensibilização, em que a mãe produz anticorpos contra antígenos que não possui.
Aloimunização: produção de anticorpos em animais da mesma espécie; contar antígenos específicos em resposta ao contato com antígeno desprovido pelo organismo. Apesar de ser mais conhecida e principalmente mais grave, a incompatibilidade Rh é menos comum do que a incompatibilidade ABO. No entanto, em relação a incompatibilidade Rh, existe a imunoglobulina anti-Rh que permite a prevenção da doença.
98% dos casos de aloimunização são decorrentes da incompatibilidade ABO/Rh (antígeno D). Incompatibilidade Rh é mais grave e representa 90% dos casos com repercussões clínicas detectáveis. Além do fator Rh e do complexo ABO, as hemácias podem ter na sua superfície muitos outros antígenos. E esses outros antígenos também podem gerar aloimunização, que representam cerca de 2% dos casos. Os antígenos são: Kell, E e C.
Em relação a incidência hoje, é uma doença rara, as complicações são pouco incidentes atualmente devido a imunoglobulina e o melhor conhecimento da doença e sua fisiopatologia. Atualmente a doença tem incidência de 0,16%, que ainda existem porque a prevenção/profilaxia não foi feita de maneira adequada.
Risco de sensibilização: aumenta com a paridade e o risco principal é a gestação de mãe Rh negativo e feto Rh positivo.
Histórico: é conhecida desde a época de Hipócrates, mas o grande divisor de águas nessa doença é a descoberta de imunoglobulina na década de 60. Atualmente, estamos na época da biologia molecular, mas ainda não está disponível – com 10 semanas de gravidez é possível fazer a sorotipagem do sangue fetal através do sangue materno, esse tipo de exame já é feito na USP. Mas, atualmente, o que se tem disponível nos demais serviços é a prevenção com a imunoglobulina em mães negativas e parceiros positivos ou desconhecidos.
O sangue da mãe, desprovido do fator Rh, quando em contato com o sangue fetal e então o fator Rh é do feto é estranho ao organismo materno e então acontece a aloimunização e posteriormente a produção de anticorpos. Isso se dá principalmente no momento do parto e, por isso, é raro o acometimento pela doença já na primeira gravidez e se agrava com a paridade.
Sendo assim, o momento mais crítico em que há um real contato das hemácias fetais é durante o parto. Entretanto, pode acontecer durante a gravidez, nas síndromes hemorrágicas: abortamento, gravidez ectópica, DPP, placenta prévia, rutura uterina. Normalmente, as circulações materno e fetais acontecem lado a lado, mas não há shunts que as comuniquem, então, eventos hemorrágicos, parto, procedimentos invasivos, traumas podem gerar esse contato. Procedimentos invasivos podem levar a esse contato, como a amniocentese, para diagnóstico de toxoplasmose fetal. Outras situações menos comuns: transfusões incompatíveis que a torna aloimunizada, uso de drogas endovenosas e compartilhamento de agulhas e seringas.
Então, a maioria das vezes em que acontece a aloimunização é através do contato do sangue fetal com o sangue materno durante a gestação ou no parto. Sendo as etiologias mais comuns para tal: abortamento, DPP, PP, trauma abdominal durante a gestação e outras síndromes hemorrágicas e procedimentos invasivos, por isso, é extremamente raro a paciente ter um processo de hemólise sem ser na gestação, visto que, se não há um feto para receber esses anticorpos, não há nenhum problema.
Hemorragia materno-fetal – Durante a gestação, com desenvolvimento fisiológico, a proximidade da circulação materno e fetal no espaço viloso, faz com que tenha ao longo, e aumentando com o passar da gestação, a passagem das células fetais para a corrente sanguínea da mãe. Ou seja, há uma passagem pequena, fisiológica, de células sanguíneas fetais para a mãe. E apenas essa quantidade de sangue pode ser capaz de aloimunizar a paciente Rh negativa.
A imunoglobulina deve ser feita de 28 a 32 semanas e é indicada com 28 semanas porque nesse período está iniciando o terceiro trimestre, momento em que haverá maior frequência e quantidade de passagem de células sanguíneas do feto para a mãe fisiologicamente. Então, mesmo que não haja uma síndrome hemorrágica ou outro transtorno, apenas essa passagem fisiológica é capaz de sensibilizar a mãe e gerar a doença.
Fisiopatologia – A incompatibilidade mais grave é aquela relacionada ao fator Rh. O fator Rh é denominado assim por ter sido descrito nos macacos Rhesus, também denominado como complexo CDE. São pares de antígenos: D, C, c, E, sendo o mais antígeno deles o D.
Uma pessoa Rh negativa não possui complexo CDE nas hemácias – esse complexo determinado pelo cromossomo 1 é formado por pares de antígeno: CDE. Sendo o mais importante o antígeno D, por isso, se o paciente possui apenas parcialmente o complexo, apenas o C ou apenas E haverá comportamento de Rh positivo.
85% dos indivíduos da raça branca são Rh positivo ou pelo menos o antígeno D; 90% dos negros são positivos e 100% dos amarelos e indígenas.
O Ag D – quem é Rh positivo é porque possui todo o complexo, entretanto, é tão importante o antígeno D que é preciso mensurá-lo quando um exame é negativo. Então, uma paciente dita negativa, mas que possui o antígeno D, possui comportamento de positiva. Então se não possui o complexo inteiro, mas existe o antígeno D, a paciente é denominada como D positiva e todo o seu comportamento é ditado como positivo.
- Presente: Rh +
- Ausente: Rh –
- D fraco: Rh +
- D parcial: Rh-
Para o surgimento da doença, o que se tem é: incompatibilidade sanguínea materno-fetal, em que há uma mãe negativa e um feto positivo. Isso pode acontecer quando há uma incompatibilidade do casal em que há um pai positivo e uma mãe negativa. Durante a gestação, ao longo da gravidez, as hemácias do feto podem cair na corrente sanguínea da mãe, tanto fisiologicamente, quanto em situações de ameaça de aborto, trauma abdominal e o parto. E, então, a mãe passa a produzir anticorpos, situação denominada como aloimunização.
A produção de anticorpos possui duas fases: primária e secundária. A primária dura até 6 meses, em que há produção de IgM que são moléculas grandes que não passam pela placenta, após esse processo, a paciente fica com uma memória imunológica. E num segundo momento, após o contato, a memória constituída levará a produção de IgG que são capazes de atravessar a placenta, por isso, dificilmente uma gestante tem doença hemolítica fetal na primeira gestação porque esta primeira funciona como uma aloimunização, mas o IgM não é capaz de passar a barreira placentária. E numa segunda gestação, com a memória formada, um pouquinho de hemácias fetais é capaz de ativá-la e reativar a reposta imunológica e, então, há formação de IgG.
A IgG tem como objetivo combater o Rh fetal, ou seja, é anti-Rh, então, se adere a hemácia que tem esse antígeno e fazendo a destruição da hemácia fetal: hemólise fetal. Ou seja, as condições básicas para que isso aconteça são a incompatibilidade sanguínea materno-fetal, aloimunização materna com produção de anticorpos pela mãe e passagem de anticorpos da gestante para o feto através da placenta e, por fim, a ação dos anticorpos no concepto causando DHPN.
A ação médica é baseada em impedir que a mãe seja aloimunizada/sensibilizada – o que pode ser realizado é impedir que a paciente produza anticorpos diante do antígeno que ela não apresenta. O que deve ser feito é destruir os antígenos antes que haja uma resposta imunológica materna, esse é o efeito da imunoglobulina. A imunoglobulina tem duração de 12 semanas e tem como ação destruir os antígenos das hemácias fetais – se o Coombs indireto da mãe for feito após a aplicação IM da imunoglobulina será positivo.
Essa é a fase final da fisiopatologia em que a mãe já possui anticorpos. A resposta imune primário não apresenta repercussões porque a IgM não é capaz de atravessar a placenta. Num segundo momento, haverá produção de IgG que é capaz de passar através da barreira placentária e, assim, destruir as hemácias fetais.
A primeira repercussão é anemia e a segunda é icterícia ou Kernicterus que é apresentado na vida neonatal. A anemia já acontece desde a vida intrauterina, podendo ser de um quadro leve até um quadro grave com ICC – esse quadro de insuficiência cardíaca que faz o feto nascer hidrópico, edemaciado, com derrame pleural, derrame pericárdico, ascite e edema subcutâneo.
É também denominado como eritroblastose fetal, é dado esse nome porque em resposta a hemólise há ação medular e extramedular com aumento da síntese de hemácias, ou seja, há mais eritroblastos no sangue. Aumento da eritropoietina e eritropoiese medular e eritropoiese extramedular, em fígado, baço, suprarrenais, intestinos e rins. E há maior circulação de formas jovens na corrente sanguínea fetal.
Diagnóstico – avaliação do Rh materno e do parceiro. Identificar onde é possível haver a ocorrência da doença. A condição básica para o acontecimento da doença é a incompatibilidade da mãe com o pai, por isso, sempre que a mãe for negativa é preciso investigar o Rh do parceiro.
Se a mãe for Rh negativa e pai positivo ou desconhecido é preciso realizar teste de coombs indireto: falsos positivos podem acontecer devido a fármacos (exemplo: metildopa) e raras situações de sensibilização aos antígenos eritrocitários (exemplo: hemólise materna autoimune).
- Coombs indireto negativo: não houve produção de anticorpos, a paciente não está sensibilizada.
Na maioria dos serviços é feito um Coombs no primeiro trimestre e a partir de 20 semanas é feito mensalmente até a 28 ª semana, quando é aplicada a imunoglobulina. É feito nesse momento porque é quando há maior passagem de sangue fetal para a mãe e, após essa aplicação, não haverá mais solicitação de Coombs.
- Coombs indireto positivo: há produção de anticorpos e o feto possui riscos se eles passarem pela barreira placentária. O resultado quantitativo de positividade é de 1:8 ou 1:16. Esse método é necessário para saber a quantidade de anticorpos.
Após confirmação, é preciso avaliar o comprometimento fetal. Painel de hemácias em que será feito a identificação do antígeno específico (D, c, C, E, e).
Grau de anemia fetal – a determinação do grau de anemia fetal é feita a partir do USG e doppler através do estudo da circulação da artéria cerebral do feto e, quando anêmico, possui um sangue menos viscoso e assim, a velocidade do fluxo sanguíneo é maior – o primeiro exame que deve ser pedido quando o Coombs é positivo é o doppler.
Visto que a cada semana se tem uma velocidade sistólica da artéria cerebral média esperada, então, quando o feto está anêmico, a velocidade está aumentada. O ponto de corte é 1,50 DP.
À medida que o comprometimento fetal vai aumentando, o feto se torna hidrópico devido a ICC e, ao longo desse processo, surgem outras alterações que podem ser detectadas no USG, como identificar alterações morfológicas, alterações biofísicas do feto e volume do LA. Valor na identificação e quantificação da gravidade da doença e ausência de alterações não exclui anemia.
Neste ultrassom, ascite, derrame pleural, derrame pericárdico, sendo um feto mais comprometido.
Cardiotocografia – padrão sinusoidal ou presença de desacelerações, não há padrão oscilatório, mas sim, ondas arredondadas parecidas que é compatível a feto anêmico, com anemia grave. Acompanhamento dos fetos com risco de anemia, mas se deseja fazer um diagnóstico precoce, não se pode esperar a cardio se alterar ou tampouco o USG que significa maior alteração. Por isso, o primeiro exame é o doppler.
Espectrofotometria do líquido amniótico – LA coletado por amniocentese guiada por USG, capaz de determinar a concentração de bilirrubina, produzida pela degradação das hemácias no LA de maneira indireta e avaliar o estado hemolítico e hematimétrico do concepto. Por meio gráfico, calcula-se a diferença de densidade óptica a 450 µm entre o líquido amniótico normal e aquele com bilirrubina.
Cordocentese – a melhor maneira de se analisar a anemia fetal é através da avaliação hematimétrica direta do concepto. Método invasivo: procedimento de risco e que pode associar-se à piora da aloimunização maternal e à perda fetal. É utilizada para tratamento da anemia.
Esses procedimentos invasivos não são utilizados para diagnóstico. A cordocentese é utilizada para terapêutica. Quando é feito um doppler de cerebral média e é identificada uma hidropsia fetal ou cardiotocografia alterada, há duas opções: resolução ou manutenção da gestação.
A conduta é feita de acordo com a IG, se for um feto que a vida extrauterina apresenta pior prognóstico, deve ser feita a transfusão por cordocentese durante a gestação. A cordocentese é terapêutica apenas, atualmente.
Paciente Rh negativa, com parceiro incompatível ou de Rh desconhecido, é preciso solicitar Coombs indireto no primeiro trimestre e, posteriormente, Coombs indireto a partir de 20 semanas, mensalmente. Com 28 semanas deve ser feito a imunoglobulina, que a tornará imune a sensibilização por 12 semanas. Devendo após o parto fazer a testagem do RN e, após o parto, deve ser feita nova dose de imunoglobulina em até 72 horas.
E para a paciente que está com Coombs indireto positivo é preciso fazer o doppler de cerebral média, se tiver alterado, há duas opções: resolução ou transfusão por cordocentese para tratamento.
Tratamento – TIU com sobrevida fetal de 94% (fetos não hidrópicos) e 74% (fetos hidrópicos). Tratamento adjuvante: prometazina, plasmaferese, Ig EV, fototerapia. A via de parto é de conduta obstétrica.
Na vida neonatal, os tratamentos que o RN deve ser submetido é a plasmaferese e fototerapia a depender do grau de icterícia. A depender do grau de anemia, tem que ser feita a exsanguineotransfusão – e o tratamento intraútero é apenas a transfusão intrauterina.
Indicações de IG em pacientes Rh negativas – não sensibilizadas:
- gestantes não sensibilizadas na 28°semana;
- pós-parto RN Rh+ ou DU+, até 72h;
- abortamento;
- gravidez molar;
- prenhez ectópica;
- óbito intra-uterino;
- natimorto;
- pós-procedimento invasivo;
- sínd. Hemorrágicas durante a gestação;
- trauma abdominal;
- versão cefálica externa;
- pós-transfusão de sangue incompatível.
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
REFERÊNCIAS:
- Marcelo Zugaib, Rossana, Pulcineli Vieira Francisco. Zugaib obstetrícia 4ª ed. São Paulo: Editora Manole, 2019, 9788520458105. Disponível em:
- DA SILVA, Mikaíla Luana Alves; DA SILVA, José Onício Rosa; MELO, Hugo Christiano Soares. ERITROBLASTOSE FETAL: diagnóstico e aspectos imunológicos. Revista Acadêmica Multidisciplinar da Faculdade Cidade de João Pinheiro- FCJP, [s. l.], 4 dez. 2016. Disponível em: https://www.researchgate.net/profile/Hugo-Soares-Melo/publication/309781502_ERITROBLASTOSE_FETAL_diagnostico_e_aspectos_imunologicos/links/5823388908aeb45b5889475b/ERITROBLASTOSE-FETAL-diagnostico-e-aspectos-imunologicos.pdf. Acesso em: 8 mar. 2021.
- SCHMIDT, Luciana Cayres; CORRÊA JÚNIOR, Mário Dias; LOURES, Luciano Fernandes. Atualizações na profilaxia da isoimunização Rh: Updates in the prophylaxis of the Rh isoimmunization. Feminina, [s. l.], v. 38, Julho 2010.
