Doença frontotemporal: o que é, diagnóstico e tratamento

A Doença Frontotemporal (DFT), também conhecida como demência frontotemporal, é um grupo de doenças neurodegenerativas progressivas que afetam principalmente as regiões frontais e temporais do cérebro. 

Essa condição resulta na deterioração gradual das funções cognitivas, do comportamento e da linguagem. A DFT é mais comum em pessoas com idades entre 40 e 65 anos. Apesar disso, pode ocorrer em faixas etárias mais jovens.

Confira no nosso artigo tudo que você precisa saber sobre essa patologia. 

Epidemiologia 

Em relação à epidemiologia da Doença Frontotemporal temos que esta é uma patologia considerada uma das principais causas de demência em pessoas com idade inferior a 65 anos. Ela é a segunda causa mais comum após a doença de Alzheimer nesse grupo etário. 

A prevalência geral da DFT é estimada em cerca de 15 a 22 casos por 100.000 pessoas. No entanto, deve-se notar que a DFT pode ser subdiagnosticada devido a desafios no diagnóstico e à natureza heterogênea da doença.

A DFT tem um pico de incidência entre 45 e 65 anos, embora possa ocorrer em faixas etárias mais jovens. A idade de início varia dependendo do subtipo da doença. Por exemplo, a forma associada à progranulina (GRN) geralmente tem início mais tardio, enquanto a forma associada à tau (MAPT) pode apresentar-se mais precocemente.

Em relação ao sexo, não há diferença entre homens e mulheres. No entanto, alguns estudos sugerem uma leve predominância em homens para certos subtipos da doença, como a degeneração corticobasal (DCB).

A DFT parece ser mais comum em certas populações europeias. Sua ocorrência é relatada como menos frequente em algumas populações asiáticas.

Etiologia da doença frontotemporal

A etiologia da Doença Frontotemporal é complexa e ainda não está completamente compreendida. No entanto, existem fatores genéticos e ambientais que desempenham um papel importante no desenvolvimento da doença.

Componente genético da doença frontotemporal

A DFT possui uma forte componente genética, sendo que aproximadamente 40% dos casos têm uma base genética conhecida. Existem mutações em genes específicos que foram identificados como associados à DFT. Entre eles temos:

• O gene da proteína tau (MAPT);
• Gene da proteína de ligação ao RNA TAR-DNA-binding protein 43 (TDP-43) (TARDBP);
• O gene da proteína progranulina (GRN). 

Mutações nesses genes levam a alterações na produção, processamento ou função das proteínas correspondentes, resultando em agregação de proteínas anormais e neurodegeneração.

Componente ambiental da doença frontotemporal

Embora a DFT tenha uma forte base genética, alguns casos são esporádicos e não apresentam um histórico familiar conhecido da doença. Nesses casos, fatores ambientais podem desempenhar um papel na etiologia da DFT. No entanto, os fatores ambientais associados à DFT ainda não foram totalmente identificados ou compreendidos.

Estudos estão em andamento para investigar a influência de exposições ambientais, toxinas, lesões cerebrais traumáticas e outros fatores no desenvolvimento da doença.

Dessa forma, é importante notar que a DFT é uma doença heterogênea, com diferentes subtipos clínicos e neuropatológicos. A presença de mutações genéticas específicas pode estar associada a diferentes subtipos da doença.

Além disso, a idade de início, a progressão e os sintomas clínicos podem variar dependendo dos fatores genéticos e ambientais envolvidos em cada caso.

Subtipos clínicos e neuropatológicos 

A Doença Frontotemporal é um termo genérico usado para descrever um grupo de doenças neurodegenerativas que afetam principalmente os lobos frontais e temporais do cérebro.

Essas doenças são caracterizadas por mudanças progressivas no comportamento, linguagem e funções cognitivas.

Existem três principais subtipos clínicos de DFT:

Doença frontotemporal comportamental (DFT-C)

Também conhecida como Variante Comportamental da DFT (VCDFT), é o subtipo mais comum da DFT. Nesse subtipo, os sintomas iniciais são predominantemente comportamentais e de personalidade.

Portanto, os pacientes podem apresentar mudanças marcantes no comportamento, como perda de empatia, falta de julgamento, impulsividade, desinibição, apatia e alterações na alimentação. 

As habilidades de linguagem e memória podem permanecer relativamente preservadas nos estágios iniciais.

Afasia primária progressiva (APP)

A APP é caracterizada por uma deterioração progressiva da linguagem. Os pacientes apresentam dificuldades na expressão e compreensão da linguagem, perda do vocabulário e dificuldades na leitura e escrita.

A memória e as habilidades executivas podem permanecer relativamente preservadas nos estágios iniciais. 

A APP pode ser dividida em três variantes principais, com base nas características predominantes dos sintomas linguísticos:

• Afásica Não Fluente: Caracterizada por uma fala lenta, com dificuldade na produção da fala e frases curtas e simplificadas.
• Afásica Fluente: Caracterizada por fala fluente, mas com dificuldades na compreensão e no uso correto das palavras.
• Semântica: Caracterizada por dificuldades na compreensão de palavras, perda de significado das palavras e dificuldades de nomeação.

Doença frontotemporal mista (DFT-M)

Esse subtipo é caracterizado pela combinação de sintomas comportamentais e de linguagem, que podem se sobrepor ou alternar ao longo da progressão da doença. Os pacientes podem apresentar mudanças comportamentais, linguagem prejudicada e déficits cognitivos variados.

Fisiopatologia da doença frontotemporal

A Doença Frontotemporal é uma desordem neurodegenerativa caracterizada pela degeneração progressiva dos lobos frontais e temporais do cérebro. A patologia subjacente na DFT envolve agregação de proteínas anormais e degeneração neuronal seletiva nessas áreas cerebrais.

Agregados de proteínas

A agregação de proteínas anormais é uma característica comum na DFT. Dessa forma, em alguns casos, a proteína tau se acumula formando emaranhados neurofibrilares no interior das células cerebrais. Essa acumulação é semelhante à observada na doença de Alzheimer.

Na forma de DFT associada à tau (DFT-tau), a proteína tau anormal se espalha pelas áreas frontais e temporais do cérebro, causando danos progressivos aos neurônios.

Em outros casos de DFT, ocorre a agregação da proteína TDP-43 (proteína ligadora do RNA e do DNA com terminação TDP-43) no citoplasma das células cerebrais afetadas.

A agregação de TDP-43 está associada à forma de DFT chamada DFT associada à TDP-43 (DFT-TDP). Essa agregação prejudica a função normal da proteína, levando à disfunção neuronal e à morte celular.

Degeneração neuronal na doença frontotemporal

A degeneração neuronal seletiva nas áreas frontais e temporais do cérebro é uma característica distintiva da DFT. A perda de neurônios nessas regiões leva a alterações significativas no funcionamento cognitivo, comportamental e linguístico dos pacientes. 

As áreas frontais são responsáveis por funções executivas, controle comportamental e tomada de decisões, enquanto as áreas temporais desempenham um papel fundamental na compreensão da linguagem e no processamento auditivo.

Resumindo a fisiopatologia

Acredita-se que a agregação de proteínas anormais e a degeneração neuronal sejam processos inter-relacionados na DFT. Assim, a presença de proteínas anormais leva à disfunção sináptica, desequilíbrio do metabolismo celular e inflamação localizada. Portanto, esses processos contribuem para a morte celular progressiva e a deterioração das funções cerebrais observadas na DFT.

No entanto, a relação exata entre a agregação de proteínas, a degeneração neuronal seletiva e os sintomas clínicos ainda não é completamente compreendida.

Mais pesquisas são necessárias para elucidar os mecanismos patológicos subjacentes à DFT e desenvolver abordagens terapêuticas eficazes.

Manifestações clínicas

A Doença Fronto-Temporal (DFT) é caracterizada por uma ampla gama de manifestações clínicas que variam de acordo com o subtipo da doença e a área do cérebro afetada. 

Existem três principais padrões clínicos na DFT: 

• Comportamental;
• Linguístico;
• Motor. 

É importante observar que os sintomas podem se sobrepor e evoluir ao longo do tempo.

Comportamentais e de personalidade

As principais manifestações clínicas da doença frontotemporal relacionadas ao comportamento e personalidade são:

• Alterações de personalidade: mudanças marcantes no comportamento, como apatia, perda de empatia, falta de julgamento, falta de inibição, impulsividade e desinibição social.
• Desinibição: comportamento socialmente inadequado, perda de moderação emocional e dificuldade em controlar impulsos.
• Apatia: falta de motivação, falta de interesse nas atividades cotidianas e perda de iniciativa.
• Compulsões: comportamentos repetitivos e compulsivos, como comer excessivamente, colecionar itens ou repetir tarefas.

Linguagem e comunicação

Em relação às manifestações relacionadas à linguagem e comunicação são:

• Afasia progressiva: dificuldades progressivas na compreensão e expressão da linguagem, incluindo dificuldades na articulação, perda de vocabulário, dificuldades de nomeação e compreensão gramatical.
• Ecolalia: repetição involuntária das palavras ou frases de outras pessoas.
• Perda de fluência verbal: dificuldade em produzir palavras fluentemente ou encontrar as palavras certas para expressar ideias.

Função executiva e cognição

No que diz respeito às alterações da função executiva e cognição, temos:

• Declínio nas habilidades cognitivas: dificuldades na memória, atenção, resolução de problemas, tomada de decisões e raciocínio abstrato.
• Prejuízo nas funções executivas: dificuldade em planejar e organizar tarefas complexas, iniciar e monitorar atividades, mudar de foco e ajustar o comportamento em resposta a mudanças.

Manifestações motoras

As manifestações motoras na doença frontotemporal só vai acontecer na degeneração corticobasal.  São elas:

• Rigidez e parkinsonismo: rigidez muscular, lentidão nos movimentos, tremores e alterações posturais semelhantes à doença de Parkinson.
• Apraxia: dificuldade em realizar movimentos voluntários coordenados e habilidades motoras finas prejudicadas.

É importante notar que os sintomas podem variar consideravelmente entre os pacientes e podem se sobrepor a outros distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer.

Além disso, alguns pacientes podem apresentar alterações predominantes em uma área específica, enquanto outros podem ter uma combinação de sintomas comportamentais, linguísticos e motores.

À medida que a doença progride, os sintomas se agravam e levam a uma incapacidade crescente nas atividades diárias, impactando significativamente a qualidade de vida do paciente e a dinâmica familiar. 

Diagnóstico da doença frontotemporal

O diagnóstico da doença frontotemporal é complexo e requer uma abordagem multidisciplinar que envolve a avaliação clínica, neuropsicológica, exames de imagem e, em alguns casos, testes genéticos. 

Avaliação clínica 

É importante conhecer a história detalhada dos sintomas, início e progressão. Além disso, é importante entrevistar tanto o paciente como a família para questionar sobre mudanças comportamentais, cognitivas, de linguagem e motoras.

Exame físico e avaliação neuropsicológica na doença frontotemporal

Um exame físico completo é realizado para descartar outras causas possíveis dos sintomas. Deve-se focar na semiologia neurológica,  para avaliar as habilidades cognitivas, linguísticas e executivas do paciente. 

Os testes neurológicos podem revelar déficits específicos associados à DFT, como prejuízo da memória, dificuldades na linguagem e alterações nas funções executivas.

Exames complementares de imagem

A ressonância magnética do cérebro é um exame fundamental para avaliar a estrutura cerebral e identificar atrofia nos lobos frontal e temporal. A presença de padrões de atrofia característicos da DFT pode ajudar a apoiar o diagnóstico.

A Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) ou Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único (SPECT) podem ser usados para avaliar o metabolismo cerebral, a perfusão sanguínea e a distribuição de proteínas anormais, como a proteína tau ou TDP-43.

Testes genéticos no diagnósticos da doença frontotemporal

Em casos suspeitos de DFT com histórico familiar de doença neurodegenerativa, testes genéticos podem ser realizados para identificar mutações específicas nos genes associados à DFT, como MAPT, GRN ou TARDBP. Esses testes são particularmente relevantes em casos com início precoce ou histórico familiar de DFT.

É importante lembrar que o diagnóstico da DFT pode ser desafiador, pois os sintomas podem se sobrepor a outras condições, como a doença de Alzheimer ou outras formas de demência. Além disso, a heterogeneidade clínica da DFT e a sobreposição de subtipos podem dificultar a diferenciação diagnóstica.

Dessa forma, uma abordagem multidisciplinar com a participação de neurologistas, neuropsicólogos e outros especialistas é fundamental para avaliar os sintomas, excluir outras causas possíveis e chegar a um diagnóstico preciso.

Assim, em alguns casos mais complexos, pode ser necessário acompanhamento clínico ao longo do tempo para confirmar o diagnóstico de DFT à medida que a doença progride e mais características clínicas se desenvolvem.

Diagnósticos diferenciais

O diagnóstico diferencial da Doença Frontotemporal envolve a exclusão de outras condições que apresentam sintomas semelhantes. É importante considerar uma variedade de doenças neurodegenerativas, psiquiátricas e neurológicas que podem ter manifestações clínicas sobrepostas. 

• Doença de Alzheimer: A DFT pode apresentar sintomas clínicos semelhantes à doença de Alzheimer, especialmente na forma inicial, onde a apresentação pode ser predominantemente amnésica. A presença de déficits de memória episódica predominante e biomarcadores típicos da doença de Alzheimer pode indicar essa condição.
• Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA): A ELA é uma doença neuromuscular progressiva que pode compartilhar sintomas com a DFT, especialmente na forma de ELA associada à DFT. A presença de fraqueza e atrofia muscular progressiva, fasciculações bem como sinais de envolvimento do trato motor podem apontar para a ELA em vez de DFT.
• Transtornos Psiquiátricos: como a depressão, transtornos do humor, transtorno bipolar e transtorno de personalidade podem apresentar sintomas comportamentais e de personalidade semelhantes à DFT. 

Dessa forma, outros diagnósticos diferenciais incluem outras formas de demência frontotemporal, como a demência frontotemporal associada à proteína TDP-43 (DFT-TDP) e a demência frontotemporal associada à progranulina (DFT-GRN).

Outras doenças raras como a paralisia supranuclear progressiva (PSP) e a doença de Creutzfeldt-Jakob se incluem nos diagnósticos diferencias.

Tratamento da doença frontotemporal

O tratamento é predominantemente clínico, focado no manejo dos sintomas e no suporte ao paciente e seus cuidadores. Não há tratamento cirúrgico específico para a DFT. 

É importante destacar que não há tratamento específico que reverta ou cure a progressão da DFT. O foco está no manejo dos sintomas e na melhoria da qualidade de vida do paciente e de seus cuidadores. Cada caso deve ser abordado individualmente, adaptando as intervenções terapêuticas de acordo com as necessidades específicas do paciente.

Aqui estão algumas abordagens terapêuticas comumente utilizadas:

Gerenciamento dos sintomas comportamentais e de personalidade

Pode-se utilizar medidas farmacológicas e não farmacológicas. Dessa forma, as intervenções não farmacológicas incluem a educação do paciente e da família, terapia ocupacional, terapia comportamental, modificação do ambiente e suporte psicossocial.

Pode-se prescrever alguns medicamentos, como inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e antipsicóticos atípicos, para o manejo de sintomas específicos, como agitação, agressividade ou sintomas psicóticos. No entanto, os benefícios desses medicamentos devem ser avaliados caso a caso, levando em consideração os potenciais riscos e efeitos colaterais.

Abordagem da linguagem e comunicação

A terapia da fala pode ajudar a melhorar a comunicação e fornecer estratégias alternativas de comunicação à medida que a linguagem se deteriora. Assim, esta forma de tratamento pode incluir técnicas de compensação, como o uso de dispositivos de comunicação assistiva.

Suporte na função executiva e cognição

Pode-se implantar programas de reabilitação cognitiva para auxiliar no gerenciamento das deficiências cognitivas, promovendo a independência nas atividades diárias e no funcionamento geral.

Cuidados gerais e de suporte

É importante monitorar e tratar outras condições médicas associadas à DFT, como distúrbios do sono, desnutrição, disfagia (dificuldade de engolir) bem como risco de quedas.

A DFT afeta significativamente a dinâmica familiar e os cuidadores desempenham um papel fundamental. Dessa forma, o suporte emocional, orientação, treinamento e acesso a grupos de apoio podem ser essenciais para lidar com os desafios associados ao cuidado do paciente com DFT.

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Sugestão de leitura complementar

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Referências

1. LEE, S. E. Frontotemporal dementia: Clinical features and diagnosis. UpToDate, 2023. 
2. TEIXEIRA-JR, A. L. Demência fronto-temporal: aspectos clínicos e terapêuticos. Rev Psiquiatr RS jan/abr 2006;28(1):69-76.