A doença de Kawasaki (DK, anteriormente chamada de síndrome dos linfonodos mucocutâneos), é uma das vasculites mais comuns da infância, principalmente no leste da Ásia. É tipicamente uma condição autolimitada, com febre e outras manifestações inflamatórias agudas que duram, em média, 12 dias, se não tratadas.
A Doença de Kawasaki pode causar uma variedade de complicações cardiovasculares, incluindo aneurismas das artérias coronárias, cardiomiopatia com contratilidade miocárdica deprimida, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, arritmias e oclusão arterial periférica.
Essas complicações podem causar morbimortalidade significativa, principalmente em crianças tratadas inadequadamente. A frequência do desenvolvimento e mortalidade de aneurismas diminuiu drasticamente como resultado da terapia com imunoglobulina intravenosa. Por isso, o diagnóstico precoce é fundamental para alcançar o resultado ideal do tratamento.
Imagem: Foto ilustrativa de uma criança com manifestações de Doença de Kawasaki. Fonte: https://images.app.goo.gl/raa4nLSthYVz9vut5
Epidemiologia da Doença de Kawasaki
A Doença de Kawasaki (DK) perde apenas para a vasculite por imunoglobulina A (IgA) (púrpura de Henoch-Schönlein) como a vasculite mais comum na infância.
Variação geográfica
A incidência da Doença de Kawasaki é maior em crianças que vivem no leste da Ásia ou são descendentes de asiáticos que vivem em outras partes do mundo. A incidência em países subdesenvolvidos é amplamente desconhecida, e é provável que a apuração seja incompleta.
O DK é particularmente difícil de diagnosticar em áreas onde o sarampo ainda é prevalente, uma vez que a apresentação é semelhante. Muitas nações ao redor do mundo demonstraram um aumento no número de crianças diagnosticadas com Doença de Kawasaki desde o início até meados dos anos 2000.
Não está claro, no entanto, se isso representa um aumento real na incidência da doença, maior conscientização sobre a doença ou uma tendência maior para classificar crianças com características clínicas incompletas como portadoras de Doença de Kawasaki.
A epidemiologia da doença é ilustrada por uma análise de dados do Sistema de Informação em Saúde Pediátrica (PHIS) que identificou 4811 pacientes que foram tratados em 27 hospitais nos Estados Unidos entre 2001 e 2006. A idade mediana na primeira admissão foi de 3,4 anos (variação de 1 mês a 21,3 anos), e 60% dos pacientes tinham entre um e quatro anos de idade. Sessenta por cento dos pacientes eram do sexo masculino. Os pacientes de ascendência asiática foram super-representados no grupo DK em comparação com o grupo geral de pacientes contidos no conjunto de dados PHIS (6,9 versus 1,6 por cento).
No Japão, há um risco 10 vezes maior da Doença de Kawasaki relatado para crianças com um irmão afetado, e um risco duas vezes maior para aquelas com um pai afetado anteriormente. Na América do Norte, há relatos de casos de famílias com múltiplos membros afetados, mas os dados são insuficientes para determinar se há um risco familiar aumentado para o desenvolvimento de DK.
Fatores Etiológicos possíveis da Doença de Kawasaki
A etiologia da Doença de Kawasaki permanece desconhecida. Uma variedade de teorias foi proposta com base em dados patológicos, epidemiológicos e demográficos.
A infecção por um ou mais agentes que geralmente causam uma condição assintomática ou não vasculítica na maioria das crianças, mas que resulta em DK em indivíduos geneticamente predispostos, se encaixa bem nos dados epidemiológicos.
Várias séries de casos, ao longo de muitos anos, relataram surtos localizados de DK, cada um associado a um patógeno bacteriano ou viral diferente, como o parvovírus B19, Propionibacterium, bocavírus humano e muitos outros.
SE LIGA! O grande debate diz respeito a questão de saber se a Doença de Kawasakié causada por um único agente até agora não identificado ou por uma resposta imunológica a uma variedade de gatilhos. Este ponto permanece por resolver, embora a possibilidade de uma infecção exclusiva por Doença de Kawasaki pareça menos provável a cada estudo ou série de casos sorológicos, genéticos e imunológicos negativos.
Resposta Imunológica
Doença de Kawasaki é uma doença inflamatória sistêmica que afeta particularmente as artérias de tamanho médio, especialmente as artérias coronárias. Estudos patológicos indicam que múltiplos órgãos e tecidos estão envolvidos, mas sequelas de longo prazo parecem ocorrer apenas nas artérias.
Os danos nos vasos sanguíneos parecem resultar da infiltração de células inflamatórias nos tecidos vasculares. O estímulo para essa infiltração é desconhecido, mas é mais profundo nas artérias coronárias e pode envolver a destruição de células endoteliais luminais, lâmina elástica e células do músculo liso medial, em casos graves.
A destruição das fibras de elastina e colágeno e a perda da integridade estrutural da parede arterial levam a dilatação e formação de aneurismas. As células inflamatórias que se infiltram nas artérias coronárias podem incluir neutrófilos, células T (particularmente células T CD8), eosinófilos, células plasmáticas (particularmente produtoras de IgA) e macrófagos. Os macrófagos não são participantes proeminentes em nenhum outro tipo de vasculite.
SAIBA MAIS: Um infiltrado neutrofílico é observado na parede arterial nas mortes por DK que ocorrem nas primeiras duas semanas após o início da febre, e podem representar uma resposta imune inata. Um estudo dos padrões de expressão gênica no sangue periférico agudo de DK usando microarrays de DNA reflete a predominância de neutrófilos no início do curso da doença. A expressão de genes associados a neutrófilos e processos inflamatórios, incluindo adrenomedulina, grancalcina e granulina, foi alta durante a fase aguda da doença. Os níveis desses transcritos tenderam a diminuir ao longo do tempo, enquanto a expressão do gene nas células T CD8 e nas células natural killer (NK) aumentou a medida que a doença evoluiu. As células T CD8 foram prevalentes na parede arterial em fatalidades que ocorreram após duas semanas em outro estudo, o que é consistente com o desenvolvimento de uma resposta imune adquirida. A expressão gênica no sangue periférico de pacientes individuais tendia a ser mais consistente do que os níveis de transcrição em diferentes indivíduos no mesmo dia da doença. Isso sugere a possibilidade de que os polimorfismos do DNA afetem a expressão gênica dos indivíduos.
As células plasmáticas que produzem anticorpos IgA oligoclonais são encontradas nas artérias e no trato respiratório de crianças com Doença de Kawasaki. Um anticorpo monoclonal sintético derivado de sequências prevalentes de IgA na parede arterial de DK identificou corpos de inclusão intracitoplasmáticos consistentes com agregados de proteínas e ácidos nucléicos em 85% dos casos de Doença de Kawasaki, mas não nos tecidos de controle infantil. Ocasionalmente, complexos imunes são detectados no sangue periférico na DK, mas não se observa a formação de depósitos nos tecidos afetados e não parecem se correlacionar com o desenvolvimento de doença arterial coronariana.
Etiologia infecciosa
Muitos dados epidemiológicos sugerem que a DK é causada ou desencadeada por um ou mais agentes transmissíveis. O suporte a essa teoria deriva das seguintes semelhanças entre DK e outras condições infecciosas pediátricas:
- DK é caracterizada por um exantema febril com linfadenite e mucosite. São características semelhantes às de doenças contagiosas, como infecção por adenovírus, sarampo e escarlatina;
- Há um aumento sazonal no inverno e no verão;
- A doença geralmente ocorre em epidemias, e uma propagação geográfica da doença durante a epidemia foi observada;
- Meninos são mais suscetíveis que meninas. Em geral, o “ponto de ajuste” do sistema imunológico varia entre os sexos, levando a uma incidência e morbidade geral mais altas devido a infecções em homens (por exemplo, meningite, Campylobacter enteritis, etc) e uma maior incidência de doenças autoimunes em mulheres;
- Os irmãos de crianças com DK no Japão têm um risco aumentado de desenvolver a doença, que geralmente ocorre dentro de uma semana após o início do caso-índice;
- A doença é comum entre crianças menores de cinco anos, mas rara nas menores de seis meses. A raridade em bebês pode ser explicada pela transferência de imunidade passiva para os gatilhos infecciosos, relativamente comuns, por anticorpos maternos adquiridos por via transplacentária;
- Há agrupamentos espaciais e temporais de casos.
Fatores genéticos
Os fatores genéticos parecem contribuir para a patogênese desse distúrbio, conforme sugerido pelo aumento da frequência da doença em populações asiáticas e asiático-americanas e entre os membros da família de um caso-índice.
Outros fatores de risco
Os meninos são afetados em até 50% mais comumente do que as meninas. 80 a 90% dos casos ocorrem em crianças com menos de cinco anos, embora a DK seja relativamente incomum entre crianças com menos de seis meses (aproximadamente 10% das internações por DK nos Estados Unidos).
A ocorrência além da infância tardia é rara, embora crianças mais velhas possam desenvolver DK e apresentar atrasos no diagnóstico e taxas mais altas de doença arterial coronariana. Menos de 100 casos de DK clássica em adultos foram relatados na literatura na época de uma série de casos e revisão de 2010.
Fatores ambientais da Doença de Kawasaki
Fatores ambientais também têm sido propostos como gatilhos da DK. A sobreposição entre as manifestações cutâneas e acrais da DK e as da acrodinia, uma doença causada pela toxicidade ao mercúrio, levou a proposta de que o mercúrio poderia desempenhar um papel causador na DK.
Da mesma forma, a associação frequente entre Doença de Kawasaki e atopia, particularmente dermatite atópica, inspirou uma busca por uma suscetibilidade imunológica comum. Isso levou a várias hipóteses envolvendo ácaros, xampu de tapete e liberação de pólen na etiologia da Doença de Kawasaki, embora, mais uma vez, dados adicionais acumulados ao longo do tempo não tenham apoiado estas teorias.
A análise das variações sazonais nas epidemias de Doença de Kawasaki sugeriu a um grupo que os casos estão ligados a correntes de vento em larga escala da Ásia Central, potencialmente portadoras de um gatilho antigênico no ar na troposfera.
