Introdução
A anemia ocorre
pela diminuição do hematócrito, da concentração de hemoglobina ou da
concentração de hemácias no sangue. Essas alterações são manifestadas na
quantidade ou características da hemoglobina ou no tamanho dos eritrócitos
circulantes.
A etiologia da
anemia é diversa, podendo ser por doenças hereditárias, hemorragias, infecções,
doenças crônicas, neoplasias e deficiências nutricionais. A anemia
megaloblástica é causada por carência nutricional de vitamina B12 e/ou ácido
fólico, os quais são obtidos através da dieta.
A carência desses
componentes é muito frequente em idosos, vegetarianos rigorosos e pessoas com
dieta hipoproteica ou apresentam distúrbios de absorção intestinal. Além disso,
a deficiência pode ocasionar transtornos hematológicos, neurológicos e
cardiovasculares, estando diretamente relacionada a hiper-homocisteinemia, um
fator independente de risco cardiovascular e danos neuronais.
A hematopoiese é um
processo responsável pela produção de células sanguíneas, o qual controla a
proliferação, diferenciação e maturação dessas células. Nos adultos, a
hematopoiese é compartimentalizada na medula óssea gerando eritrócitos e
leucócitos.
Anemia
As anemias podem
ser classificadas pela forma e dimensão dos eritrócitos no sangue. Ela pode
ser: microcítica, macrocítica e normocítica. Além disso, pode ser hipocrômica,
normocrômica e hipercrômica (sem importância clínica).
De acordo com os
índices hematimétricos é possível classificar qual tipo de anemia o indivíduo
possui. Na anemia megaloblástica, as células vermelhas são macrocíticas, com
base na elevação do volume corpuscular médio (VCM) e normocrômicas ou
hipocrômicas com base na hemoglobina corpuscular média (HCM).
Fisiopatologia
A vitamina B12 é
liberada pela digestão de proteínas, sendo capturada pela transcobalamina I,
que é uma proteína R produzida na saliva e no estômago. Esse complexo é
degradado pelas proteases pancreáticas, consequentemente há transferência da
vitamina B12 para o fator intrínseco (FI). A ligação da vitamina com o FI forma
na mucosa um complexo, que posteriormente se adere aos receptores específicos
do íleo terminal, onde a B12 é absorvida, ligada a um transportador plasmático
e lançada na circulação.
A vitamina
absorvida é ligada à transcobalamina II, que adentra a circulação portal e é
distribuída para as células que expressam receptores específicos, os quais internalizam
esse novo complexo.
No organismo, a B12
funciona como co-fator para as enzimas metionina sintase e L-metilmalonil-CoA
mutase, ambas direta ou indiretamente envolvidas no metabolismo da
homocisteína. A metionina sintase metila a homocisteína à metionina, tendo o
5-metiltetraidrofolato (5-MTHF) como doador do grupamento metil e a
metilcobalamina como co-fator. Após a metilação da homocisteína, a metionina
que foi formada é condensada com o ATP, resultando na S-adenosilmetionina
(SAM). Em seguida, ocorre uma desmetilação, formando a S-adenosil-homocisteína
com posterior hidrólise para liberar adenosina e homocisteína completando o
ciclo. A metilação da homocisteína serve para repor os estoques de SAM quando a
metionina dietética estiver reduzida.
A SAM é o único doador
de grupamento metil para várias reações de metilação, como aquelas que são
essenciais para manutenção da mielina. Além disso, o aumento da homocisteína
juntamente com a deficiência de vitamina B12 causará diminuição da SAM e,
consequentemente, a redução de reações de transmetilação, provocando defeitos
desmielinizantes no sistema nervoso.
Outro problema
decorrente da interrupção da conversão de homocisteína em metionina é que o
5-MTHF não pode ser convertido em tetraidrofolato de forma eficaz, ocasionando
um sequestro de folatos, ocorrendo deficiência de outros metabólitos de
folatos, como 5,10-metilenotetraidrofolato, fundamental para síntese de DNA.
Dessa forma,
ocorrerá um defeito na síntese de DNA, dificultando a divisão celular na
medula. Assim, a interrupção da síntese de DNA na deficiência de B12 é secundária
ao transtorno no metabolismo dos folatos.
Na eliminação do
excesso de homocisteína surge a enzima L-metilmalonil-CoA, dependente de B12
que faz a conversão de metilmalonil coenzima A para succinil coenzima A, tendo
a adenosilcobalamina como co-fator. Essa reação é importante para a
reutilização mitocondrial do propionil-CoA para obtenção de energia pela
formação de ATP no ciclo de Krebs ou o envolvimento na síntese de porfirinas. A
deficiência da vitamina impede essa reação.
Manifestações clínicas
A deficiência
assintomática de vitamina B12 pode perdurar por muito tempo antes do
aparecimento de qualquer sinal ou sintoma clínico, e essa deficiência crônica
pode levar a manifestações neuropsiquiátricas.
Quando a
deficiência nutricional provoca sinais e sintomas, o paciente pode apresentar:
perda de apetite e astenia, alterações da pele, queda de cabelo, cansaço,
sensação de boca e língua doloridas. Já durante a gravidez, pode ocorrer parto
prematuro e/ou malformação fetal. Nas crianças, o crescimento pode ser
retardado e a puberdade atrasada.
Diagnóstico da anemia megaloblástica
O diagnóstico da
anemia megaloblástica é feito com anamnese e exame físico bem feitos, além de
exames laboratoriais para conclusão. Os exames necessários são hemograma
completo, dosagem de vitamina B12, ácido fólico e homocisteína.
Quando se avalia o
hemograma, encontra-se valores de VCM elevados, indicando macrocitose e HCM e
CHCM podem estar normais ou discretamente diminuídos. O RDW estará aumentado e
os reticulócitos diminuídos. Além disso, observa-se a presença de neutrófilos
hipersegmentados, que é o sinal mais precoce da disfunção da granulopoese. O
esfregaço sanguíneo apresentará macro-ovalócitos, anisocitose, poiquilocitose,
corpúsculo de Howell-Jolly e anel de Cabot.
A dosagem de
vitamina B12 sérica é muito utilizada para diagnosticar a sua deficiência,
apesar desse exame apresentar limitações de sensibilidade e controvérsias sobre
sua especificidade. É importante também solicitar a dosagem de ácido fólico
para diferenciação entre as causas carenciais, uma vez que a administração de
vitamina B12 em pacientes com deficiência de ácido fólico pode corrigir
parcialmente as alterações megaloblásticas. O uso de ácido fólico em pacientes
com deficiência de B12 induz a melhora hematológica, mas o quadro neurológico
pode se agravar.
A dosagem de
homocisteína é muito importante pois a deficiência da vitamina B12 causa
hiperhomocisteinemia, que é um fator de risco para aterosclerose devido a sua
associação com o aumento da geração de radicais livres, peroxidação lipídica e
do dano tecidual do endotélio vascular, e por isso, aumenta o risco de doenças no
cérebro e cardiovasculares.
