O uso de manipulações dietéticas como tratamento de doenças é antigo, de forma que era buscado antes mesmo do advento dos medicamentos. O controle da epilepsia através do jejum sustentado está estabelecido há muitas décadas, remontando à época de Hipócrates. Durante o jejum há uma série de reações no nosso organismo, de modo que um conjunto de mecanismos atua na redução das convulsões por diferentes vias metabólicas.
Nos últimos anos, a literatura tem mostrado diversos estudos acerca da dieta cetogênica como tratamento alternativo para pacientes com epilepsia refratária. Essa dieta mimetiza o período de jejum no organismo, de forma a imitar o papel terapêutico observado no jejum fisiológico sem, no entanto, fome e privação de nutrientes.
Nesse contexto, o artigo abaixo irá tratar sobre como a dieta cetogênica (KD) está envolvida no tratamento de epilepsia refratária. Assim, após breve introdução sobre a epilepsia e composição da KD, você poderá entender os possíveis mecanismos celulares envolvidos na relação entre ambos.
Epilepsia
A epilepsia é uma doença neurológica caracterizada por uma predisposição duradoura a crises epilépticas, assim como pelas consequências neurobiológicas, sociais, cognitivas e psicológicas desta condição. É uma doença comum, sendo diagnosticada quando há uma tendência crônica à ocorrência de crises não provocadas. É importante que se faça a diferenciação entre epilepsia e crise epiléptica (evento, pode ser único), uma vez que é a ocorrência de duas ou mais crises que estabelece o diagnóstico da doença, podendo essa ter diferentes causas, tipos e expressões clínicas.
Nesse sentido, a crise epiléptica é definida como a ocorrência transitória de sinais e/ou sintomas devido a uma atividade neuronal síncrona ou excessiva no cérebro, podendo ser de início focal, generalizado ou, ainda, desconhecido. As crises focais relacionam-se apenas a um hemisfério cerebral, enquanto que as generalizadas afetam ambos os hemisférios.
Convulsões: fisiopatologia
A convulsão, por sua vez, é um tipo de crise epiléptica, na qual o indivíduo perde a consciência, o corpo enrijece e se contrai energicamente por aproximadamente 3 minutos. Quanto à fisiopatologia, as crises podem estar relacionadas com o aumento da excitação ou diminuição da inibição da atividade neuronal. Alguns exemplos desses mecanismos são:
- Disfunções dos canais iônicos, aumentando a entrada de cálcio (Ca2+);
- Abertura prolongada de canais de Na+;
- Desregulação de mecanismos inibitórios, como a via GABA, com a degradação rápida de neurotransmissores;
- Síntese anormal de neurotransmissores excitatórios, como glutamato.
Estabelecendo-se o diagnóstico de epilepsia, é possível controlá-la com a administração de medicamentos antiepilépticos, esses atuantes de acordo com a fisiopatologia da doença, ou seja, apresentando mecanismos de ação relevantes e diferentes para cada distúrbio. Todavia, cerca de 20% a 30% dos pacientes apresentam epilepsia refratária, isto é, as crises persistem mesmo com uso dos medicamentos disponíveis. Alguns desses pacientes não são candidatos à cirurgia e, por isso, é necessário buscar tratamentos alternativos, sendo a dieta cetogênica uma das opções.
Dieta cetogênica (KD)
A dieta cetogênica clássica (CKD) é rica em lipídios e pobre em carboidratos e proteínas, sendo rígida e individualmente calculada e monitorada. A CKD imita o estado de jejum, de forma que o nosso organismo passa a utilizar as gorduras como fonte primária de energia a partir da β-oxidação de ácidos graxos. Essa via metabólica produz corpos cetônicos, os quais nomeiam a dieta.
Essa dieta objetiva atingir a proporção de “4:1”, ou seja, quatro porções de gordura para uma porção de proteína e carboidratos. Apesar da produção de corpos cetônicos durante o jejum ser uma condição fisiológica, a adoção da CKD como alimentação padrão não é, de forma que é necessária a suplementação multivitamínica e mineral.
Há ainda variações da dieta cetogênica clássica, que objetivam deixar a CKD mais palatável e, assim, aumentar a adesão ao tratamento e reduzir efeitos colaterais. Dentre essas, pode-se citar a dieta de triglicerídeo de cadeia média (MCT), a dieta de Atkins modificada (MAD) e o tratamento com baixo índice glicêmico (LGIT).
A dieta cetogênica (KD) pode ser indicada em diferentes situações, como em pacientes com obesidade mórbida, diabetes e outras doenças metabólicas, como a deficiência de proteína transportadora de glicose-1 (GLUT-1). Além disso, a KD apresenta-se como tratamento alternativo para pacientes com epilepsia refratária, sendo importante e eficaz para aqueles não candidatos à cirurgia.
Dieta cetogênica como tratamento de epilepsia refratária
Corpos cetônicos e glicose
A glicose é um carboidrato monossacarídeo e fonte primária de combustível no nosso organismo, de forma que pode ser criada a partir da gliconeogênese e quebrada durante a glicólise. Na ausência ou escassez de carboidratos, o nível reduzido de insulina diminui a lipogênese e há maior acúmulo de gordura. Durante o período de jejum, o metabolismo energético passa a utilizar a gordura como combustível, de forma que a β-oxidação dos ácidos graxos resulta em grandes quantidades de acetil-CoA.
O acúmulo de acetil-CoA leva à síntese dos corpos cetônicos no fígado, que então entram na circulação sanguínea. Essas substâncias são usadas como fonte alternativa de energia no cérebro em vez de glicose e, depois de adentrar a barreira hematoencefálica, os corpos cetônicos são novamente transformados em acetil-CoA. Assim, o acetil-CoA se condensa com o oxaloacetato e entra no ciclo de Krebs na mitocôndria do cérebro, o que leva à produção de ATP.
Mecanismos de ação
Atualmente, a compreensão dos mecanismos pelos quais a dieta cetogênica age é incompleta. Todavia, acredita-se que seu mecanismo de ação deve-se a um conjunto de diferentes fatores. Dentre eles, pode-se citar:
- Receptores de adenosina A1 e corpos cetônicos
Em resposta aos baixos níveis de glicose, durante o jejum há abertura dos canais de panexina-1, liberando ATP para o meio extracelular. Esse ATP aumenta a presença de adenosina extracelular, a qual também tem seus níveis influenciados pela redução da atividade da adenosina quinase (metaboliza adenosina). Nesse sentido, há maior ativação dos receptores inibitórios de adenosina-1 (A1Rs), os quais promovem a modulação de neurônios GABAérgicos – neurotransmissão inibitória.
- Biogênese mitocondrial e redução do estresse oxidativo
O cérebro demanda muita energia para funcionar devidamente. Nesse sentido, o comprometimento de vias metabólicas específicas, assim como um pobre fornecimento de nutrientes, podem ser alguns dos fatores que desencadeiam convulsões. A dieta cetogênica mostrou induzir a biogênese mitocondrial, ou seja, a formação de novas mitocôndrias. Como a reserva de energia está associada às mitocôndrias, um aumento de seu número indica melhora da capacidade mitocondrial e energia celular (↑ ATP). Nesse sentido, a cetose crônica promovida pela dieta a longo prazo eleva a reserva de energia do cérebro através da atenuação da excitabilidade das sinapses.
Por outro lado, desarranjos nesse metabolismo mitocondrial, ligados também à produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), podem desencadear as crises. Assim, a fim de diminuir o estresse oxidativo, a KD promove:
- Aumento de glutationa reduzida (GSH) – importante antioxidante;
- Aumento da expressão de proteínas desacopladoras (UCPs) – diminui o potencial de membrana e reduz níveis de ROS.
- Neurotransmissores
A dieta cetogênica interfere na concentração de neurotransmissores do paciente, a citar:
- Aumento da concentração de ácido gama-aminobutírico (GABA) – aumento da neurotransmissão inibitória;
- Aumento do fluxo de glutamato das sinapses para os astrócitos, onde é convertido em glutamina – quando hidrolisada em glutamato pode ser convertido a GABA por neurônios GABAérgicos via glutamato descarboxilase;
- Diminuição dos níveis de aspartato – o aspartato pode ser produzido através da transaminação do glutamato e requer oxaloacetato. Todavia, a KD utiliza oxaloacetato para condensar com acetil-CoA no ciclo de Krebs, diminuindo a síntese de aspartato a partir de glutamato – fluxo aprimorado da conversão de glutamato em GABA;
- Aspartato é inibidor da glutamato descarboxilase – ↓ aspartato, ↑síntese de GABA;
- Alteração da atividade da transaminase GABA –↑neurotransmissão inibitória.
- Restrição/desvio glicolítico
A dieta cetogênica induz redução na glicólise, visto que há utilização de outra fonte de combustível via oxidação de ácidos graxos. Essa diminuição da glicólise é analisada como importante fator anticonvulsivante, uma vez que, em observações clínicas, há rápida reversão do controle de convulsões após ingestão de carboidratos por pacientes em KD.
Como discutido anteriormente, a glicose, em condições fisiológicas, é a primeira fonte de combustível do cérebro, de forma que seu metabolismo é altamente acelerado durante as crises epilépticas. Isso porque o metabolismo da glicose produz rapidamente a energia necessária para a atividade convulsiva. Os níveis baixos de glicose e utilização de corpos cetônicos retardam a disponibilidade de energia, reduzindo as convulsões.
Conclusão
Assim, pode-se concluir que, apesar de não totalmente compreendidos, os mecanismos pelos quais a dieta cetogênica atua parecem estar combinados e trabalhando sinergicamente para diminuição das convulsões. Logo, a interação entre os corpos cetônicos, níveis de glicose, receptores de adenosina A1, biogênese mitocondrial, redução do estresse oxidativo e diferentes níveis de neurotransmissores mostraram-se importantes no mecanismo anticonvulsivante da KD.
Nesse sentido, a existência de intervenções nutricionais que potencialmente reduzem o uso de tratamentos farmacêuticos é de grande importância para a pesquisa, uma vez que, além da diminuição de efeitos colaterais, traz benefícios socioeconômicos. Ademais, nem todo medicamento atuará sobre todas as vias biológicas responsáveis por desencadear as convulsões, de forma que a introdução de manipulações dietéticas está envolvida em uma maior complexidade de vias metabólicas.
Portanto, o estudo das bases moleculares e das vias biológicas envolvidas no processo é de grande importância não só para a ciência, mas, também, para a qualidade de vida de toda população que se beneficia das pesquisas.
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências
Ketogenic Diet and Epilepsy: What We Know So Far: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6361831/
Epilepsy: https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/epilepsy
GOLDMAN, Lee; AUSIELLO, D.A. (Ed.). Cecil Medicina. 24 ed. Rio de Janeiro, RJ: Elsevier Saunders, 2014. 2v.
Ketogenic diet for epilepsy treatment: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-282X2016001000842
Liga Internacional contra a Epilepsia: https://www.ilae.org/files/ilaeGuideline/OperationalClassification-Fisher2017-Portugal.pdf
Control of seizures by ketogenic diet-induced modulation of metabolic pathways: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27683025/
Beyond weight loss: a review of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets: https://www.nature.com/articles/ejcn2013116
How does the ketogenic diet induce anti-seizure effects?: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26222258/
The role for ketogenic diets in epilepsy and status epilepticus in adults: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6123874/
Ketogenic Diet and Epilepsy: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6836058/
The Anticonvulsant Effects of Ketogenic Diet on Epileptic Seizures and Potential Mechanisms: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5771386/
