Deficiência de vitamina B12: metas terapêuticas, avaliação e manejo clínico

A vitamina B12 (cobalamina) exerce funções essenciais no organismo, participando diretamente da eritropoiese, síntese de DNA e manutenção da integridade funcional dos sistemas nervoso central e periférico (Tabela 1). A deficiência dessa vitamina é uma condição relativamente comum, frequentemente subdiagnosticada na prática clínica devido à inespecificidade dos sintomas iniciais. Entretanto, quando não identificada e tratada oportunamente, pode evoluir para manifestações hematológicas, neurológicas e neuropsiquiátricas significativas (Figura 1).

Assim, é fundamental que o especialista esteja atento às principais causas e mecanismos envolvidos, bem como domine os critérios diagnósticos laboratoriais atuais e as estratégias terapêuticas mais adequadas, visando prevenir danos potencialmente graves, que podem inclusive se tornar irreversíveis se não abordados adequadamente e de forma precoce.

Tabela 1: Principais ações da Vitamina B12 e consequências da deficiência

Ação fisiológica	Mecanismo associado / Importância clínica	Consequências negativas da deficiência
Eritropoiese	Essencial na maturação eritrocitária (síntese de DNA)	Anemia macrocítica ou megaloblástica (fadiga, palidez, dispneia)
Manutenção da mielina	Participa da integridade e reparo das bainhas de mielina	Neuropatia periférica, parestesias, alterações proprioceptivas, degeneração combinada subaguda da medula espinhal
Síntese de DNA e RNA	Cofator essencial para conversão de homocisteína em metionina (síntese das bases nitrogenadas)	Comprometimento da divisão celular, levando a alterações hematológicas, imunológicas e epiteliais (glossite, gastrite atrófica)
Redução dos níveis de homocisteína	Cofator na conversão da homocisteína em metionina	Aumento da homocisteína sérica, associado a maior risco cardiovascular e cerebrovascular (aterosclerose, AVC, doença arterial periférica)
Metabolismo energético celular	Participa do metabolismo mitocondrial como adenosilcobalamina (cofator da metilmalonil-CoA mutase)	Acúmulo de ácido metilmalônico, causando acidúria metilmalônica e disfunção metabólica (fadiga, fraqueza muscular, disfunção neurológica progressiva)
Função neurológica e cognitiva	Essencial para funções cognitivas superiores, memória e concentração	Alterações neuropsiquiátricas (déficits cognitivos, perda de memória, confusão mental, depressão, demência reversível)
Crescimento celular	Necessária à proliferação celular em tecidos de alta renovação mitótica	Atrofia das mucosas gastrointestinais, glossite atrófica, alteração da integridade epitelial gastrointestinal (disabsorção secundária, diarreia crônica)

Figura 1: Sinais e sintomas de deficiência de B12

Causas associados à deficiência de vitamina B12

A deficiência de vitamina B12 pode ocorrer por múltiplos fatores que afetam as diferentes etapas do seu complexo processo de absorção, transporte e utilização metabólica. A figura apresentada ilustra de forma clara essas etapas, desde a ingestão dietética até a absorção intestinal, envolvendo proteínas essenciais como o fator intrínseco, a transcobalamina e o receptor Cubam no íleo terminal.

Interrupções ou alterações nesse delicado mecanismo, sejam elas dietéticas (redução da ingestão), gástricas (redução do fator intrínseco ou acidez gástrica) ou intestinais (lesões ileais, redução dos receptores específicos), podem resultar em deficiências clínicas significativas.

A seguir discutiremos as principais causas e seus mecanismos associados.

Figura 2: Metabolismo gastrointestinal e circulação entero-hepática da vitamina B12 (cobalamina)

• (A) A vitamina B 12 da dieta se liga à proteína animal da dieta produzida pela glândula salivar. 
• (B) Após a ingestão de alimentos com cobalamina, a proteína da dieta é liberada pelo ambiente ácido do estômago por meio de proteólise, e a vitamina B 12 se liga à haptocorrina (proteína R) secretada pelas glândulas salivares, protegendo a vitamina B 12 da degradação ácida. Pepsina e ácido clorídrico (HCl) da secreção gástrica. No estômago, o fator intrínseco (IF) também é secretado e se liga menos fortemente quando a proteína R gástrica está presente. No duodeno, ocorre a degradação da hatocorrina e o pH é alterado em favor da ligação da vitamina B 12 ao IF. As enzimas pancreáticas degradam a vitamina B 12 da dieta e o complexo haptocorrina para liberar vitamina B 12 livre . Então, a vitamina B 12 livre se liga ao IF e o complexo vitamina B 12 -IF é transportado para o íleo. 
• (C) No íleo, o complexo IF-vitamina B 12 se liga/entra no receptor cubam que consiste em cubilina. O receptor cubam medeia a endocitose do complexo IF-vitamina B 12. Após o IF e a vitamina B 12 se separarem, a vitamina B 12 se liga às proteínas de transporte transcobalamina I, II e III. A transcobalamina II (TCII) envolve o transporte de B12 para todas as células do corpo humano. A vitamina B 12 é consequentemente transportada através do sistema portal. 
• (D) O complexo TCII-vitamina B 12 é absorvido por endocitose e a vitamina B 12 livre é enzimaticamente convertida em suas duas formas coenzimáticas, incluindo metil-cobalamina (Me-Cbl) e adenosil-cobalamina (Ado-Cbl). A maior parte da vitamina B 12 armazenada no rio e parte da vitamina B 12 é secretada na bile, que passa pela circulação entero-hepática.

Ingestão dietética insuficiente

Vegetarianismo estrito (vegano)

A vitamina B12 é encontrada principalmente em alimentos de origem animal, como carnes, especialmente fígado e carne vermelha de animais ruminantes, peixes e frutos do mar, como mariscos, além de ovos e derivados do leite, como queijos e iogurtes. Alimentos vegetais, por outro lado, apresentam quantidades muito baixas ou insignificantes dessa vitamina, mesmo em casos específicos como alimentos fermentados, algas e cogumelos, onde sua presença é incerta e com biodisponibilidade limitada.

Dessa forma, indivíduos que seguem dietas vegetarianas ou veganas precisam de atenção especial quanto à reposição dessa vitamina, seja por meio de alimentos fortificados ou suplementação.

Tabela 2: Quantidade média de Vitamina B12 em alimentos comuns

Alimento	Vitamina B12 (μg por 100 g)
Mariscos (ostras e mexilhões)	104
Fígado bovino (cozido)	83
Peixes (salmão, truta, atum)	3,0–8,9
Carne bovina (cozida)	2,0–6,0
Carne de frango (cozida)	0,4–0,6
Ovos	0,9–1,4
Leite e derivados	0,3–0,4
Vegetais (brócolis, aspargos)	<0,1 (quantidade insignificante)
Soja fermentada	0,1–1,5 (baixa biodisponibilidade)
Cogumelos e algas	Quantidades baixas e incertas

Mecanismo

A restrição alimentar prolongada esgota as reservas hepáticas, levando à deficiência clínica após meses ou anos.

A recomendação diária de ingestão de vitamina B12 oara adultos saudáveis, sem fatores de risco é  2,4 microgramas (mcg) por dia. Mas pode variar conforme a faixa etária e situação clínica (Tabela 3). Havendo necessidade de quantidade maiores da vitamina nos seguintes grupos:

Pacientes com deficiências absortivas (anemia perniciosa, uso crônico de metformina ou IBPs, cirurgia bariátrica, idosos)

Recomenda-se doses maiores, geralmente na faixa de 500 a 2000 mcg/dia, via suplementação oral ou sublingual, ou reposição mensal intramuscular (1000 mcg).

Vegetarianos/veganos

Recomenda-se suplementação diária oral/sublingual de 50 a 250 mcg/dia ou suplementação semanal mais elevada (até 2000 mcg) para assegurar adequada ingestão e absorção da vitamina B12.

Tabela 3: Quantidade Diária Recomendada (RDA) de vitamina B12:

Faixa etária/Situação	Quantidade recomendada por dia (mcg/dia)
Bebês (0 a 6 meses)	0,4 mcg
Bebês (7 a 12 meses)	0,5 mcg
Crianças (1 a 3 anos)	0,9 mcg
Crianças (4 a 8 anos)	1,2 mcg
Crianças (9 a 13 anos)	1,8 mcg
Adolescentes e adultos (>14 anos)	2,4 mcg
Gestantes	2,6 mcg
Lactantes	2,8 mcg

Alterações na absorção gastrointestinal

É a causa mais comum de deficiência clinicamente significativa, pois a absorção da vitamina B12 é dependente de mecanismos específicos:

• Dissociação gástrica inicial (ácido gástrico e pepsina)
• Ligação ao fator intrínseco (secretado pelas células parietais gástricas)
• Absorção ativa no íleo terminal mediada por receptores específicos (receptores Cubam e Cubilina). Qualquer interrupção em uma dessas etapas prejudica a absorção eficiente da vitamina B12.
• Anemia perniciosa (atrofia gástrica autoimune, destruição das células parietais gástricas): reduz ou elimina a produção de fator intrínseco, essencial para absorção intestinal da vitamina B12.
• Cirurgia gástrica ou bariátrica (bypass gástrico, gastrectomia total ou parcial): redução do fator intrínseco ou área gástrica comprometida, prejudicando severamente a absorção.
• Doenças intestinais (doença de Crohn, doença celíaca, síndrome do intestino curto): alterações inflamatórias ou anatômicas no íleo terminal reduzem a absorção ativa da cobalamina.
• Pancreatite crônica ou insuficiência pancreática: reduz a liberação de enzimas pancreáticas que são essenciais para liberação da vitamina ligada às proteínas dos alimentos.

Medicamentos que interferem na absorção gastrointestinal

Alguns medicamentos interferem principalmente na fase gástrica inicial de dissociação e posterior absorção ileal ativa, os mais comuns que observamos na prática clínica são:

• Inibidores da bomba de prótons (IBPs) e Antagonistas dos receptores H2 (ranitidina, famotidina): inibição prolongada da acidez gástrica prejudica a dissociação da vitamina B12 ligada aos alimentos.
• Metformina (uso prolongado): A absorção intestinal da vitamina B12 é um processo complexo, que depende da formação de um complexo específico entre a vitamina B12 e o fator intrínseco (FI), produzido pelas células parietais do estômago. Esse complexo vitamina B12-FI é essencial para que a vitamina seja eficientemente absorvida no íleo terminal. Conforme demonstrado na figura, a ligação desse complexo ao receptor intestinal específico (receptor Cubam) é dependente da presença de cálcio. A metformina interfere justamente nessa etapa crítica, antagonizando a ação do cálcio na superfície das células do íleo, impedindo assim a ligação adequada do complexo B12-FI ao receptor Cubam. Essa interferência prejudica diretamente a absorção intestinal da vitamina B12, resultando em redução dos seus níveis séricos. Por outro lado, estudos sugerem que a suplementação de cálcio pode reverter esse prejuízo absortivo causado pela metformina, normalizando os níveis plasmáticos da vitamina B12. Portanto, indivíduos em tratamento prolongado com metformina devem ser monitorados regularmente quanto aos níveis séricos de vitamina B12, e pode ser necessária a suplementação adicional da vitamina ou de cálcio para prevenir essa deficiência induzida pela medicação.

Figura 4: Mecanismo da deficiência da B12 relacionada com a Metformina

A colchicina interfere na absorção da vitamina B12 principalmente através dos seguintes mecanismos:

• A colchicina pode causar alterações estruturais e funcionais no epitélio intestinal, especialmente na mucosa do íleo terminal, região onde ocorre a absorção ativa da vitamina B12 ligada ao fator intrínseco (FI).
• Essas alterações mucosas levam à redução dos receptores específicos (receptor cubam, formado por cubilina e amnionless), prejudicando a absorção da vitamina B12.
• A colchicina pode afetar o transporte intracelular e a atividade enzimática das células intestinais, dificultando a absorção eficaz de B12.
• Além disso, seu efeito anti-inflamatório sobre a mucosa intestinal pode resultar, paradoxalmente, em alterações celulares que dificultam a captação adequada do complexo B12-FI.

Aumento das necessidades metabólicas ou consumo celular acelerado

• Gravidez e lactação, especialmente em mulheres com baixa reserva corporal.
• Anemia hemolítica crônica ou outras condições com alto turnover celular.
• Mecanismo: maior utilização metabólica da vitamina devido ao aumento na demanda celular por síntese de DNA e eritropoiese acelerada.

Distúrbios genéticos ou metabólicos (raros)

• Defeitos genéticos na absorção ileal ativa (Síndrome de Imerslund-Gräsbeck).
• Deficiências congênitas de transcobalamina II, proteína essencial ao transporte sanguíneo da vitamina B12 até os tecidos-alvo.
• Mecanismo: defeito no transporte ou na absorção específica da vitamina, prejudicando sua chegada até os tecidos.

Prevalência da deficiência de vitamina B12 na população

A grande quantidade de fatores relacionados a deficiência de vitamina B12 torna a  deficiência de vitamina B12 mais prevalente do que frequentemente se reconhece, apresentando variações importantes dependendo da faixa etária, dieta, condições clínicas e região geográfica.

Estimativas gerais:

• População geral (adultos jovens e saudáveis): cerca de 3 a 5% apresentam níveis baixos (<200 pg/mL).

• Adultos acima de 60 anos: prevalência aumenta significativamente, chegando entre 10% a 15%, especialmente pela redução fisiológica da absorção gástrica (hipocloridria e gastrite atrófica).

• Vegetarianos e veganos estritos (não suplementados): aproximadamente 40 a 80% apresentam deficiência clínica ou subclínica após 3 a 5 anos sem suplementação adequada.

• Usuários crônicos de medicamentos como metformina e inibidores da bomba de prótons (IBPs): prevalência estimada entre 15 a 30% após cinco anos de uso regular.

Tabela 4: Estimativas em grupos específicos de risco:

Grupo específico	Prevalência estimada
Adultos jovens saudáveis	3 a 5%
Adultos idosos (>60 anos)	10 a 15%
Vegetarianos/veganos estritos	40 a 80%
Usuários crônicos de IBPs ou metformina	15 a 30%
Pacientes pós-cirurgia bariátrica (sem suplementação adequada)	20 a 50%
Pacientes com anemia perniciosa	Cerca de 100% (todos eventualmente apresentam deficiência)

Diagnóstico laboratorial e clínico

O diagnóstico da deficiência de vitamina B12 não pode ser baseado exclusivamente na dosagem sérica dessa vitamina. Embora níveis abaixo de 200 pg/mL sejam considerados diagnósticos, pacientes podem manifestar sintomas neurológicos ou hematológicos mesmo em níveis entre 200 e 400 pg/mL (Tabela 1), faixa denominada “zona cinzenta”. Além disso, os níveis séricos nem sempre consegue refletir o metabolismo desta vitamina

Por que a dosagem sérica de B12 pode não ser suficiente?

Embora a avaliação tradicional da deficiência de vitamina B12 seja feita por meio da dosagem sérica, essa medida isolada apresenta limitações importantes:

• Valores laboratoriais considerados normais (200 a 900 pg/mL) são amplos, e sintomas clínicos podem surgir mesmo com níveis dentro desse intervalo.

• Pacientes com níveis séricos de B12 entre 200 e 400 pg/mL podem já apresentar sintomas clínicos discretos ou até moderados, especialmente idosos, veganos ou usuários crônicos de certos medicamentos, como metformina ou inibidores de bomba de prótons.

• Pacientes com polimorfismos relacionados a ativação da B12 podem apresentar sintomas neurológicos podem ocorrer com níveis < 500 pg/mL, e a reposição pode ser benéfica para pacientes sintomáticos nessa faixa. Portanto, níveis séricos acima de 500-600 pg/mL são desejáveis em pacientes sintomáticos para garantir maior segurança metabólica e neurológica, evitando déficits clínicos.

• E alguns pacientes com neuropatia periférica associada à deficiência de B12 podem só apresentar melhora ao atingir níveis acima de 600-1000 pg/mL.

Marcadores complementares: ácido metilmalônico e homocisteína

Para esclarecer casos de níveis intermediários ou limítrofes, dois marcadores bioquímicos destacam-se:

• Ácido metilmalônico (AMM): É altamente específico e sensível para a deficiência intracelular de B12, elevando-se precocemente mesmo antes da redução significativa da vitamina sérica.

• Homocisteína: Mais sensível do que específica, já que também aumenta em casos de deficiência de folato, doenças renais e outras condições inflamatórias.

Na prática, se houver dúvida clínica sobre deficiência funcional, a avaliação desses dois marcadores torna-se indispensável.

Avaliação Etiológica da Deficiência de Vitamina B12

O clássico Teste de Schilling: importância histórica e limitação prática

Durante décadas, o teste de Schilling foi considerado padrão-ouro na investigação etiológica da deficiência de vitamina B12. Seu objetivo era determinar se a deficiência estava relacionada à má absorção intestinal (especialmente à anemia perniciosa) ou outras causas.

Figura 5: Metadologia do Teste de Schilling

Metodologia clássica do Teste de Schilling

1. Fase 1: O paciente recebe uma dose oral de vitamina B12 radiomarcada (^57Co ou ^58Co), associada a uma dose intramuscular simultânea (não radiomarcada) para saturar os estoques hepáticos e garantir que a vitamina radiomarcada absorvida oralmente seja eliminada na urina.

• Resultado normal: Eliminação urinária adequada (>7-10% da dose em 24h), indicando absorção gastrointestinal normal.

• Resultado alterado: Baixa excreção urinária (<7%), indicando absorção deficiente.

2. Fase 2 (realizada apenas se a fase 1 estiver alterada): Repete-se o teste, administrando vitamina B12 radiomarcada oralmente com a adição de fator intrínseco exógeno.

• Normalização da excreção urinária: Confirma a deficiência de fator intrínseco, típica da anemia perniciosa.

• Sem normalização: Indica má absorção ileal, pancreática ou outras causas intestinais.

Apesar de sua utilidade conceitual e histórica, o teste de Schilling atualmente é pouco utilizado na prática clínica devido às seguintes limitações:

• Uso de material radioativo e dificuldade logística de realização.

• Complexidade técnica e interpretações difíceis.

• Disponibilidade limitada nos laboratórios atuais.

Proposta atual baseada em evidências: como investigar a etiologia de forma prática?

Atualmente, guidelines e consensos internacionais sugerem uma abordagem mais simples, prática e igualmente eficaz na identificação etiológica:

1º passo: Confirmar deficiência funcional ou bioquímica de B12:

• Dosagem sérica de vitamina B12

• Dosar Ácido Metilmalônico (AMM) e Homocisteína, se disponível (níveis aumentados sugerem fortemente deficiência funcional).

2º passo: Investigar etiologia de forma prática:

• História alimentar detalhada:  

– Vegetarianismo ou veganismo prolongado? Deficiência dietética provável.

– Medicamentos utilizados cronicamente:  Uso prolongado de IBPs, antagonistas H2, metformina ou colchicina? Deficiência farmacológica provável.

• Pesquisa de anticorpos específicos (anemia perniciosa):  Anticorpos anti-célula parietal gástrica e anticorpos anti-fator intrínseco positivos confirmam anemia perniciosa autoimune sem necessidade de Schilling.

• Endoscopia digestiva alta:

• Avaliação da mucosa gástrica (gastrite atrófica, alterações sugestivas de anemia perniciosa, infecção por Helicobacter pylori, ou presença de alterações pós-cirúrgicas gástricas).

• Avaliação gastrointestinal adicional, se necessário (colonoscopia, enteroscopia ou exame de imagem):Indicada se houver suspeita de alterações ileais ou doenças inflamatórias intestinais.

Tabela 6: Avaliação estruturada da causa da deficiência de B12

Suspeita clínica	Testes recomendados atualmente (consensos internacionais)
Anemia perniciosa	Anticorpos anti-célula parietal e anti-fator intrínseco + endoscopia digestiva alta
Deficiência dietética (vegano/vegetariano)	História alimentar detalhada e resposta rápida à suplementação oral/sublingual
Uso de medicamentos (IBPs, metformina)	Histórico medicamentoso detalhado + resposta terapêutica ao ajuste medicamentoso ou suplementação
Doenças gastrointestinais inflamatórias ou cirurgias prévias	História clínica, colonoscopia/enteroscopia ou exames de imagem específicos se indicados clinicamente

Estratégias de Reposição

O tipo de reposição depende da causa da deficiência e gravidade clínica. Vejamos algumas recomendações práticas detalhadas:

Deficiência leve (B12: 300-400 pg/mL)

• Sintomas discretos (fadiga ocasional).

• Tratamento inicial oral, com doses diárias de 500-1000 mcg, reavaliando após 3 meses.

Deficiência moderada (B12: 200-300 pg/mL)

• Presença de fadiga constante, anemia macrocítica leve, neuropatia periférica discreta.

• Opções terapêuticas:

• Oral: 1000-2000 mcg/dia, monitorando adesão e resposta clínica.

• Parenteral: 1000 mcg intramuscular semanal por 4 a 8 semanas e manutenção mensal por ao menos 6 meses (ou continuamente se não for possível corrigir o fator que levou a deficiência – por exemplo: gastrite atrófica, bariátrica…).

Deficiência grave (B12: < 200 pg/mL ou sintomas neurológicos significativos)

• Manifestações neurológicas importantes: degeneração combinada subaguda, déficits cognitivos acentuados ou anemia macrocítica significativa.

• Abordagem inicial obrigatoriamente parenteral (via intramuscular profunda): 1000 mcg IM em dias alternados por 1 a 2 semanas (3-5 doses iniciais), seguidas por 1000 mcg semanal por 1 mês. Após estabilização clínica, manutenção mensal com 1000 mcg IM.

Conforme os Mecanismos envolvidos

O reconhecimento dos mecanismos envolvidos é crucial para a escolha terapêutica correta e eficaz.

• Deficiências por ingestão inadequada (vegetarianos/veganos) geralmente respondem bem à reposição oral ou sublingual.

• Deficiências por má absorção (anemia perniciosa, cirurgias gástricas, uso crônico de IBPs e metformina) frequentemente exigem suplementação parenteral (via intramuscular) ou via sublingual; ou necessitam de doses elevadas por via oral.

Tabela 7: Estratégia para reposição da vitamina B12 conforme a nível sérico

Nível sérico de Vitamina B12	Classificação	Manifestações clínicas comuns	Conduta recomendada
>400 pg/mL	Normal	Geralmente assintomático	Não requer intervenção, exceto se houver sintomas inexplicados (avaliar AMM/homocisteína)
300-400 pg/mL	Deficiência Leve ou subclínica	Fadiga discreta, dificuldade leve de concentração ou memória, sintomas vagos	Avaliar suplementação oral (500-1000 mcg/dia). Dosar AMM/homocisteína se dúvida clínica
200-300 pg/mL	Deficiência Moderada	Fadiga constante, neuropatia periférica leve, anemia macrocítica inicial, alterações cognitivas leves (memória recente)	Reposição oral (1000-2000 mcg/dia) ou IM (1000 mcg/semana por 4-8 semanas). Avaliação clínica e laboratorial regular
<200 pg/mL	Deficiência Grave	Anemia macrocítica importante, neuropatia periférica significativa, alterações neuropsiquiátricas, degeneração combinada subaguda (alteração de marcha, ataxia, alteração proprioceptiva)	Tratamento inicial intensivo via IM (1000 mcg/dia alternado por 1-2 semanas, depois semanal por 1 mês), com manutenção mensal permanente ou prolongada. Avaliação multidisciplinar (neurologia, hematologia)

Sobre as diferentes formas da Vitamina B12

Comercialmente existem diversas formas de reposição de vitamina B12, muitas das quais com associação de B1 e B6 (tabela 8). É importante notar que parte das apresentações por via oral contém doses muito maiores que as recomendadas para reposição, no a vitamina B12 geralmente é muito segura, mesmo em doses altas, e deve-se considerar que estas doses podem ser necessárias em determinados perfis de pacientes que com deficiência por absorção (ex.: gastrectomia, uso de IBPs, metformina)

Tabela 8: Apresentações Farmacêuticas da Vitamina B12

Produto farmacêutico	Forma farmacêutica e via	Vitamina B12 (por dose/unidade)	Quantidade das vitaminas associadas
Betrat®	Comprimidos revestidos ; uso oral	5.000 mcg (Cianocobalamina)	B1: 100 mg B6: 100 mg
Citobê®	Comprimidos revestidos; uso oral	5.000 mcg (Cianocobalamina)	B1: 100 mg B6: 100 mg
Neo B®	Comprimidos revestidos; uso oral	5.000 mcg (Cianocobalamina)	B1: 100 mg B6: 100 mg
Nevrix® comprimidos	Comprimidos revestidos; via oral	5.000 mcg (Cianocobalamina)	B1: 100 mg B6: 100 mg
Nevrix® IM	Solução injetável – Ampola única com 2 mL (IM profunda)	5.000 mcg (Cianocobalamina)	B1: 100 mg B6: 100 mg
Cronobê® comprimidos	Comprimidos revestidos	5.000 mcg (Cianocobalamina)	B1: 100 mg B6: 100 mg
Cronobê® IM	Solução injetável ; Ampola única com 2 mL (IM profunda)	5.000 mcg (Cobalamina Cronoativa)	B1: 100 mg B6: 100 mg
Citoneurin® IM 5000 (2 ampolas)	Solução injetável ; 2 ampolas (1 mL cada, total 2 mL IM profunda)	5.000 mcg (Cianocobalamina)	Ampola I: B1 (100 mg) + B6 (100 mg) Ampola II: B12 (5.000 mcg)
Citoneurin® IM 1000 (2 ampolas	Solução injetável ; 2 ampolas (1 mL cada, total 2 mL IM profunda	1.000 mcg (Cianocobalamina)	Ampola I: B1 (100 mg) + B6 (100 mg) Ampola II: B12 (5.000 mcg)
Dexa Citoneurin® IM	Solução injetável- 2 ampolas (1+2 mL cada, total 3 mL IM profunda	5.000 mcg (Cianocobalamina)	Ampola I (1mL):  B1: 100 mg ; B6: 100 mg Ampola II (2mL) : Dexametasona: 4 mg; B12: 5.000mcg
ETNA®	Cápsula; uso oral	1.000 mcg (hidroxocobalamina)	Citidina 2,5 mg  Uridina 1,5 mg
Rubranova®	Solução injetável – Ampola única com 2 mL (IM profunda)	5.000 mcg ou 15.000 mcg (hidroxocobalamina)	–
Bedoze	Solução injetável IM – Ampola com 2 mL	5.000 mcg (Hidroxocobalamina)	–

A recomendação atual, mais segura e amplamente adotada, é utilizar doses semelhantes tanto para Cianocobalamina quanto para Metilcobalamina e Mecobalamina. No entanto existem algumas peculiaridades:

• Cianocobalamina:

• Forma sintética mais comumente disponível.

• Excelente eficácia oral e parenteral.

• Custo-benefício favorável, porém necessita conversão metabólica à forma ativa intracelular.

• Metilcobalamina e Mecobalamina (formas ativas):

• Formas metabolicamente ativas (não necessitam conversão hepática).

• Preferidas para pacientes com alteração na absorção gastrointestinal da B12, pois a suplementação sublingual tem rápida absorção pela mucosa oral (Tabela 9)

• Indicadas especialmente em situações clínicas com possível déficit na ativação metabólica da B12 (como polimorfismos genéticos ou idosos).

Tabela 9: Cuidados e Orientações Específicas sobre o Uso Sublingual da Vitamina B12

Orientação	Detalhamento prático para o paciente
Forma correta de uso	Colocar o comprimido sob a língua, sem mastigar ou engolir diretamente.
Tempo de dissolução	Aguardar a dissolução completa do comprimido sob a língua (aproximadamente 1 a 2 minutos).
Cuidados pós-administração	Não ingerir alimentos ou bebidas por cerca de 15 minutos após a administração, garantindo máxima absorção pela mucosa oral.
Adesão diária rigorosa	Orientar rigorosamente o paciente sobre a importância da adesão diária, pois interrupções frequentes reduzem significativamente a eficácia terapêutica.
Benefícios da via sublingual	A absorção sublingual evita o trato gastrointestinal, sendo particularmente útil em casos de:– Dificuldades ou distúrbios leves de absorção gastrointestinal;– Baixa adesão ou intolerância à suplementação intramuscular (injeções).

Monitorização Clínica e Laboratorial

Durante o tratamento, além da monitorização periódica dos níveis de B12, é fundamental acompanhar a resolução dos sintomas clínicos e laboratoriais, com destaque para as alterações hematológicas (melhora de anemia macrocítica) e neurológicas. O ácido metilmalônico e homocisteína são marcadores úteis para avaliar resposta bioquímica à reposição.

A monitorização adequada é fundamental. Recomenda-se reavaliar os níveis séricos de B12 após 1 mês do início do tratamento, repetindo a cada 3 meses até estabilização clínica e laboratorial.

Em situações específicas, principalmente em pacientes com anemia perniciosa, gastrectomia, bariátricos ou uso prolongado de medicamentos que diminuem a absorção, é indicada reposição parenteral permanente ou de longa duração.

Como definir as metas clínicas para reposição de B12?

Em geral, na presença de sintomas neurológicos (fadiga, formigamento distal, alterações proprioceptivas ou déficits cognitivos), o objetivo terapêutico inicial deve ser atingir níveis séricos de vitamina B12 superiores a 500-600 pg/mL, com algumas referências sugerindo que valores entre 800 e 1000 pg/mL sejam ainda mais seguros em casos graves ou com sintomas persistentes para garantir reversão ou prevenção da progressão dos sintomas.

Efeitos Colaterais da Reposição de Vitamina B12

A vitamina B12 geralmente é muito segura, mesmo em doses altas, mas podem ocorrer alguns sintomas leves, especialmente na via parenteral (injeção intramuscular):

• Dor ou desconforto local (injeção intramuscular)

• Rubor facial transitório

• Náuseas ou desconforto gástrico leve (comprimidos orais)

• Cefaleia leve

• Ansiedade ou agitação leve (pouco frequentes)

• Reações alérgicas leves (coceira, urticária leve) são incomuns, mas possíveis.

Observação: a maioria desses efeitos costuma ser leve e transitória, raramente exigindo interrupção do tratamento.

Efeitos Adversos Graves ou Raros da reposição:

Embora incomuns, são descritas algumas reações adversas mais graves (principalmente em injeções):

• Reações alérgicas graves (anafilaxia) – raríssimas, mas possíveis.

• Hipocalemia (queda do potássio) – especialmente quando anemia grave está sendo corrigida rapidamente, causando aumento abrupto na produção celular da medula óssea (necessidade aumentada de potássio).

• Trombose venosa rara (descrita em casos excepcionais em alta dose IM repetitiva).

Efeitos do Excesso de Vitamina B12:

Embora doses altas sejam consideradas geralmente seguras devido à excreção renal rápida, doses excessivas crônicas (uso prolongado e desnecessariamente elevado) podem causar alguns sintomas ou sinais:

• Alterações dermatológicas:

• Acne leve, principalmente facial ou torácica, descrita após suplementação prolongada.

• Urticária ou prurido persistente (raros).

• Sintomas gastrointestinais leves (mais comuns com doses orais excessivas):

• Náuseas leves e desconforto gástrico persistente.

• Sintomas neuropsiquiátricos raríssimos em doses muito elevadas prolongadas:

• Ansiedade, inquietação ou insônia, descritos anedoticamente em doses muito elevadas (>5000 mcg/dia) por longos períodos.

• Excesso de vitamina B12 em exames laboratoriais: Pode causar falsa sensação de segurança (mas é considerado seguro do ponto de vista metabólico, com toxicidade praticamente inexistente em curto prazo).

Principais Mensagens

• A deficiência de vitamina B12 é uma condição comum, frequentemente subdiagnosticada devido à inespecificidade inicial dos sintomas, podendo levar a complicações hematológicas, neurológicas e cognitivas graves se não reconhecida e tratada adequadamente.
• As causas da deficiência de vitamina B12 são variadas e envolvem principalmente redução da ingestão alimentar (vegetarianos ou veganos estritos), alterações gastrointestinais (anemia perniciosa, gastrite atrófica, cirurgias bariátricas, pancreatite crônica ou doenças inflamatórias intestinais), além do uso crônico de medicamentos que prejudicam sua absorção (metformina, inibidores de bomba de prótons, antagonistas H2 e colchicina). Entender claramente o mecanismo causal permite uma abordagem terapêutica personalizada, mais eficaz, e previne recorrências ou complicações futuras.
• O teste de Schilling, embora conceitualmente importante, foi substituído por uma abordagem mais simples, prática e baseada em evidências, focada em história clínica detalhada, testes laboratoriais como ácido metilmalônico (AMM), homocisteína e anticorpos específicos, além de exames complementares específicos, como endoscopia e exames de imagem direcionados.
• A resposta clínica ao tratamento é essencial e frequentemente mais significativa do que os níveis séricos isolados da vitamina B12. Monitorar sintomas e avaliar marcadores complementares como AMM e homocisteína permite ajustes mais precisos da terapia.
• Pacientes com sintomas clínicos ou neurológicos da deficiência devem ter como meta terapêutica atingir níveis séricos de vitamina B12 superiores a 400-500 pg/mL. Em casos graves ou de neuropatia avançada, níveis entre 800-1000 pg/mL são recomendados para garantir melhor segurança metabólica e recuperação neurológica.
• A deficiência funcional de vitamina B12 pode ocorrer mesmo com níveis séricos normais (especialmente em idosos, pacientes com polineuropatia ou polimorfismos genéticos). Nesses casos, o uso de marcadores funcionais adicionais (AMM e homocisteína) é essencial.
• Suplementação terapêutica de vitamina B12 é segura mesmo em doses elevadas, sendo raras as manifestações de excesso, as quais costumam surgir apenas com doses muito elevadas (>5000 mcg/dia) durante períodos prolongados.
• Diferentes vias de administração estão disponíveis (oral, sublingual, intramuscular). A via sublingual é particularmente útil em situações de baixa adesão à suplementação intramuscular ou em casos leves a moderados de má absorção gastrointestinal, especialmente com metilcobalamina, forma metabolicamente ativa.
• É fundamental o monitoramento clínico-laboratorial regular, com dosagens periódicas após início da suplementação para acompanhar a eficácia terapêutica e prevenir recorrências, especialmente em pacientes com anemia perniciosa, pós-cirurgia bariátrica ou em uso crônico de medicamentos como IBPs, metformina ou colchicina.

Essas recomendações reforçam que o manejo clínico eficaz da deficiência de vitamina B12 requer uma abordagem abrangente, focada na identificação precoce, avaliação detalhada e escolha terapêutica individualizada, com objetivo de prevenir complicações potencialmente graves e melhorar significativamente a qualidade de vida dos pacientes.

Referências e sugestões adicionais de leitura complementar

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