A deficiência de alfa-1 antitripsina (DAAT) refere-se a um distúrbio genético raro, apesar de ser o distúrbio hereditário mais comum em adultos.
Essa condição resulta de uma mutação no gene SERPINA1, responsável pela produção da alfa-1 antitripsina (AAT), a principal proteína inibidora de proteases no sangue humano. A DAAT, portanto, caracteriza-se por níveis reduzidos de AAT no sangue, o que aumenta o risco de desenvolvimento de doenças pulmonares, como DPOC e bronquiectasias, além de doenças hepáticas, como hepatite crônica e cirrose, além de outras condições menos frequentes.
Epidemiologia da deficiência de alfa-1 antitripsina
A deficiência de alfa-1 antitripsina (DAAT) apresenta frequência similar à da fibrose cística, afetando cerca de uma a cada duas mil a cinco mil pessoas. Além disso, estima-se que, em todo o mundo, o número de indivíduos com variantes deficientes pode alcançar 3,4 milhões.
Ademais, a DAAT afeta predominantemente indivíduos brancos de origem europeia e associa-se fortemente a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), havendo um grande número de pacientes que desenvolvem DPOC devido a essa condição.
Fisiopatologia da deficiência de alfa-1 antitripsina
O gene SERPINA1 situa-se no braço longo do cromossomo 14 (14q31-32) e é herdado de forma autossômica codominante, com um alelo vindo de cada progenitor. Cerca de 125 variantes do gene SERPINA1 já foram identificadas, sendo classificadas clinicamente em normais, deficientes, nulas e disfuncionais.
O alelo normal, Pi*M, é o mais comum e, entre os alelos deficientes, os mais prevalentes são Pi*S e Pi*Z. O genótipo PiMM, considerado normal, é encontrado em cerca de 80-95% da população, garantindo 100% da produção de AAT no sangue. Por outro lado, encontra-se os cinco principais genótipos deficientes (Pi*MS, Pi*SS, Pi*MZ, Pi*SZ e Pi*ZZ) nos 5-20% restantes da população.
A AAT corresponde a um inibidor de protease que age principalmente sobre a elastase, além de inibir outras proteases, como a tripsina, quimotripsina e trombina.
Diante disso, em caso de deficiência de AAT, o enfisema é causado por um desequilíbrio entre a elastase dos neutrófilos, que degradam a elastina nos pulmões, e a AAT, que é produzida nos hepatócitos e protege contra essa degradação. Esse processo, conhecido como “perda tóxica de função”, intensifica-se pelo tabagismo e por infecções, que aumentam a carga de elastase nos pulmões e, consequentemente, a destruição do tecido pulmonar.
Por outro lado, a patogênese da doença hepática na DAAT segue um mecanismo diferente, denominado “ganho tóxico de função”, que refere-se ao acúmulo da proteína AAT variante, que não é secretada e, dessa forma, acumula-se nos hepatócitos. Nesses casos, apenas genótipos que provocam a polimerização anômala da AAT no retículo endoplasmático dos hepatócitos, como o Pi*ZZ, associam-se à doença hepática. Portanto, indivíduos com homozigose para alelos nulos, apesar de apresentarem deficiência severa de AAT, não desenvolvem doença hepática, pois não há acúmulo intra-hepatocitário.
Fatores de risco para doença pulmonar
Indivíduos com fenótipos que apresentam-se com níveis de AAT abaixo de 11 micromol/L são considerados portadores de deficiência grave de AAT e, dessa forma, são classificados como maior risco de desenvolvimento de enfisema. Todavia, apesar de a deficiência severa de AAT corresponder a um fator de risco significativo para o desenvolvimento de enfisema precoce, nem todos os indivíduos afetados desenvolverão a doença.
Entre os fatores de risco para o enfisema estão:
- Tabagismo;
- Exposição ocupacional a poeiras;
- Histórico familiar de DPOC;
- Histórico pessoal de asma, bronquite crônica ou pneumonia.
Manifestações clínicas da deficiência de alfa-1 antitripsina
A deficiência de alfa-1 antitripsina manifesta-se através de três órgãos: pulmão, fígado e pele. Além disso, outras manifestações clínicas podem estar associadas a DAAT.
Manifestações pulmonares
As manifestações do enfisema causado pela DAAT associa-se a muitas características da DPOC típica.
A dispneia, por exemplo, corresponde ao principal sintoma relatado. Além disso, alguns pacientes queixam-se de tosse, produção de catarro e sibilância, de forma crônica ou durante infecções respiratórias. A resposta ao uso de broncodilatadores, por sua vez, é bastante comum, independentemente da presença de produção crônica de catarro.
Ademais, duas características que podem distinguir o enfisema associado à deficiência grave de AAT são:
- Início em idade mais jovem;
- Padrão radiográfico com alterções bolhosas mais predominantes em bases pulmonares, embora haja grande variabilidade entre os pacientes.
Por fim, a DAAT pode manifestar-se através do pneumotórax espontâneo, que costuma ser a primeira expressão dessa condição ou, ainda, uma complicação em pacientes já diagnosticados. A bronquiectasia, por sua vez, também foi associada à deficiência grave de AAT.
Manifestações extrapulmonares
Pacientes DAAT podem cursar com manifestação hepática, que normalmente associa-se ao fenótipo Pi*ZZ e apresenta-se de duas formas:
- Colestase neonatal, que apresenta-se na primeira infância.
- Doença hepática crônica, que manifesta-se na vida adulta mesmo na ausência de histórico de doença hepática na infância, podendo, inclusive, evoluir para cirrose ou carcinoma hepatocelular. Nesses casos, fatores como sexo masculino, idade superior a 50 anos e testes de função hepática persistentemente alterados foram associados a um risco maior de desenvolvimento de doença hepática.
Outras manifestações da DAAT incluem:
- Paniculite, que apresenta-se como nódulos ou placas quentes, dolorosas e vermelhas, em coxas ou nádegas.
- Vasculite;
- Doenças inflamatórias intestinais;
- Aneurismas intracranianos e intra-abdominais;
- Displasia fibromuscular;
- Glomerulonefrite.
Avaliação e diagnóstico da deficiência de alfa-1 antitripsina
Recomenda-se avaliar todos os adultos com obstrução persistente ao fluxo de ar detectada na espirometria para deficiência de alfa-1 antitripsina, especialmente aqueles que vivem em regiões com alta prevalência dessa condição.
Além disso, considera-se certas características para a investigação de DAAT, como:
- Enfisema em indivíduos jovens (idade menor que 45 anos);
- Enfisema em não fumantes ou fumantes leves;
- Enfisema com predominância de alterações basilares na radiografia de tórax;
- Histórico familiar de enfisema e/ou doença hepática;
- Asma de início na idade adulta, quando a obstrução do fluxo de ar não se resolve após o uso de broncodilatadores;
- Achados clínicos de paniculite;
- Achados clínicos de doença hepática crônica sem explicação clara;
Diagnóstico
A abordagem diagnóstica da DAAT inicia-se com a dosagem da alfa-1 antitripsina no sangue, utilizando nefelometria, seguida pela identificação de alelos específicos por meio da análise fenotípica ou genotípica.
O valor de referência de alfa-1 antitripsina em adultos saudáveis é de 116-232 mg/dL, porém, como a AAT é um reagente de fase aguda, seus níveis podem aumentar em resposta a inflamações, o que dificulta o diagnóstico em indivíduos com DPOC, que já apresentam inflamação sistêmica. Dessa forma, recomenda-se medir os níveis de proteína C reativa (PCR) concomitantemente.
A fenotipagem proteica por focalização isoelétrica, por sua vez, é o padrão ouro para identificar as variantes de AAT. Entretanto, tal método apresenta limitações, especialmente na detecção de mutações raras ou nulas. Dessa forma, quando o fenótipo não esclarece o diagnóstico, recomenda-se a realização de genotipagem.
Novos métodos diagnósticos
Novos métodos diagnósticos simplificados foram desenvolvidos para a triagem de deficiência de alfa-1 antitripsina.
Um deles é o uso de amostras de sangue em papel-filtro, que oferece uma alternativa portátil às amostras de plasma/soro e possibilita a medição dos níveis de alfa-1 antitripsina, bem como a realização de fenotipagem e genotipagem simultânea. Esse método tem sido eficaz em programas de triagem em países como a Espanha, sendo viável, rápido e de baixo custo. No Brasil, o método de sangue em papel-filtro foi validado em 2013, mostrando-se útil para triagem de pacientes com DPOC, com alta sensibilidade e especificidade.
Além disso, novos testes de genotipagem, como o A1AT, permitem a detecção de 14 variantes alélicas comuns e raras por meio da amplificação de DNA de amostras de sangue ou saliva, utilizando a tecnologia Luminex. Esse teste é minimamente invasivo e oferece resultados rápidos.
Avaliação complementar
Após o diagnóstico de deficiência de alfa-1 antitripsina, recomenda-se avaliar o paciente quanto à presença e extensão de envolvimento pulmonar e hepático.
Para pacientes com DPOC causada por DAAT, a espirometria é o teste de escolha, revelando um padrão obstrutivo típico. Também é importante realizar testes de função pulmonar completos, que incluem a determinação de volumes pulmonares e a capacidade de difusão de monóxido de carbono, bem como a gasometria arterial, se necessário.
As radiografias de tórax podem ser normais nos estágios iniciais, mas mostram sinais de enfisema na maioria dos casos em estágios avançados. A tomografia computadorizada (TC), por sua vez, refere-se a uma ferramenta valiosa para avaliar a estrutura pulmonar e a gravidade do enfisema.
Em relação à função hepática, recomenda-se realizar a avaliação através da dosagem de transaminases, bilirrubina e albumina, além de testes de coagulação. Utiliza-se, ainda, exames adicionais, como ultrassonografia e elastografia, para uma análise mais detalhada do envolvimento hepático.
Tratamento da deficiência de alfa-1 antitripsina
Os pacientes com DPOC secundária à deficiência de alfa-1 antitripsina (AAT) devem seguir as diretrizes padrão de tratamento, que incluem o uso de broncodilatadores, corticosteróides inalatórios quando apropriado, reabilitação pulmonar e manejo adequado das exacerbações.
Como medidas gerais, recomenda-se, ainda, a vacinação anual contra a influenza e a cada cinco anos contra pneumococos. Além disso, a cessação do tabagismo corresponde a um importante tratamento, uma vez que o uso de tabaco é responsável pelo agravamento da lesão pulmonar.
Embora a cirurgia redutora de volume pulmonar seja uma opção de tratamento, os resultados em pacientes com deficiência de AAT são menos satisfatórios. O transplante pulmonar, por sua vez, refere-se a uma alternativa para pacientes com doença pulmonar avançada.
Por fim, o tratamento específico para a DPOC relacionada à deficiência de AAT envolve a infusão intravenosa de concentrados da proteína purificada a partir do plasma humano, com o objetivo de aumentar os níveis séricos de AAT e restaurar a defesa pulmonar contra a elastólise tecidual.
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Sugestão de leitura complementar
- Atualizações de doença pulmonar obstrutiva crônica
- DPOC: Saiba tudo sobre a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
Referências
- CAMELIER, A. A. et al. Deficiência de alfa-1 antitripsina: diagnóstico e tratamento. J. Bras. Pneumol, 2008.
- JARDIM, J. R. et al. Atualização e perspectivas futuras para o diagnóstico da deficiência de alfa-1 antitripsina no Brasil. J Bras Pneumol, 2021.
- STOLLER, J. K. Clinical manifestations, diagnosis, and natural history of alpha-1 antitrypsin deficiency. UpToDate, 2024.
