Covid 19: revisão da fisiopatologia e o envolvimento neurológico na pediatria | Colunistas

O Sars-CoV-2 é um dos sete tipos de cepas de coronavírus conhecidas atualmente que infecta os seres humanos¹. Embora tenham como alvo principalmente os sistemas respiratório e entérico, seis dos sete coronavírus humanos (HCoV), incluindo o novo vírus SARS-CoV-2, foram associados a doenças neurológicas graves em crianças².
Quer sejam afetadas por infecções diretas por HCoV ou insultos neurológicos secundários devido a doenças sistêmicas, as crianças são especialmente vulneráveis a sequelas cognitivas ou comportamentais de longo prazo como consequência de lesões durante estágios críticos do neurodesenvolvimento. Essas sequelas podem variar de déficits neuromotores leves a déficits cognitivos profundos após doença grave que afeta o sistema nervoso central (SNC).²
As deficiências resultantes do neurodesenvolvimento, especialmente as mais sutis, podem não ser aparentes inicialmente após a infecção e aparecer mais tarde com demandas crescentes ou quando a criança atinge uma idade em que se espera que uma determinada habilidade se desenvolva. No entanto, mesmo déficits aparentemente leves podem ter um impacto negativo na qualidade de vida de uma criança, no desempenho acadêmico, na saúde mental e nas interações sociais.²
O objetivo geral deste texto é promover maior conhecimento a respeito do vírus Sars-CoV-2, como ocorre sua entrada na célula humana e as alterações neurológicas que pode proporcionar ao organismo das crianças.

Fisiopatologia do vírus – receptor ECA-2

A ECA-2 (enzima conversora da angiotensina) é um receptor de membrana tipo I, que esta presente em vários órgãos humanos, incluindo coração, intestino delgado, rim e nos pulmões. Concentra-se nos pulmões, majoritariamente, em células alveolares tipo II e macrófagos, além de também estar presente, em quantidades menores, nas células epiteliais brônquicas e traqueais.¹
O SARS-CoV-2 possui duas proteínas de membrana do tipo I denominadas proteínas S (spike), as quais se subdividem em S1 e S2. O S1 se liga a ECA-2 através do domínio de ligação obrigatório (RBD) e do domínio da peptidase N-terminal (PD) pertencente à ECA-2, características que permitem a ligação facilitada da proteína do vírus ao receptor celular. Para isso, a proteína S se rearranja estruturalmente para fundir-se à membrana da célula, ação que resulta na instabilidade do trímero da proteína S, a qual é essencial para o derramamento das subunidades S1 e S2, bem como a ligação estável entre ECA-2 e S1. Após essa ligação, o S2 é exposto e clivado, processo importante para a infecção da célula pelo vírus, pois proporciona a fusão da membrana do vírus com a célula hospedeira, e o RNA viral é, posteriormente, liberado no citoplasma, estabelecendo a infecção.¹
Órgãos com a presença do receptor ECA-2 e os efeitos do vírus nestes órgãos
A enzima ECA-2 possui uma variedade de funções, sendo uma delas um regulador importante do sistema renina-angiotensina que contribui com a homeostase fisiológica do organismo. Conforme foi visto no parágrafo anterior, foi descoberto que o vírus SARS-CoV-2 tem capacidade de adentrar nestas células por meio desse receptor ECA-2. Então, consequentemente, órgãos que possuem esta enzima, estão suscetíveis aos efeitos do coronavírus, e portanto, podem sofrer múltiplas lesões nos órgãos.¹
O quadro abaixo (figura 1) apresenta os órgãos e algumas células humanas onde a enzima conversora de angiotensina II pode ser encontrada¹:

Já no quadro abaixo (figura 2), podemos encontrar os órgãos que estão sujeitos aos impactos do SARS-CoV-2 e suas complicações¹:

Potencial neuro invasivo do coronavírus em humanos

Conforme vimos acima, os coronavírus são vírus de RNA de fita simples envelopados que normalmente entram nas células por meio da interação entre sua proteína spike (S) e receptores de superfície celular específicos do tecido. ²
Nos neurônios humanos, as proteínas Spike do SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2 reconhecem a proteína 2 da enzima conversora de angiotensina, que também é amplamente expressa nas vias aéreas e no trato gastrointestinal.²
Os HCoVs se disseminam pelo sistema nervoso de duas maneiras. A disseminação hematogênica ocorre quando monócitos circulantes captam vírions HCoV e subsequentemente expressam quimiocinas, aumentando a permeabilidade da barreira hematoencefálica. Os vírions então atravessam a barreira hematoencefálica resultando em doença do SNC. Alternativamente, após infecção intranasal, vírions de HCoV atravessam a placa cribriforme e infectam os bulbos olfatórios. A partir daí, a disseminação de neurônio para neurônio ocorre via exocitose/endocitose de vírions envoltos por membranas através das sinapses.²
Além da infecção direta, os HCoVs podem desencadear processos patológicos secundários que resultam em doenças neurológicas. Por exemplo, no sistema nervoso periférico, vários relatos de casos descreveram a síndrome de Guillain-Barré (GBS), o processo desmielinizante pós-infeccioso associado à hiperatividade de macrófagos, após infecções por coronavírus em crianças. E, no SNC, a recentemente descrita “síndrome inflamatória multissistêmica em crianças” (MIS-C) semelhante à doença de Kawasaki (KD) após a infecção por SARS-CoV-2 parece estar associada a uma resposta neuroinflamatória aguda, que predispõe as crianças a edema cerebral, hemorragia, acidente vascular cerebral e meningite asséptica.²

SARS-CoV-2 e doença neurológica em crianças

Manifestações neurológicas de SARS-CoV-2, como encefalopatia, convulsões ou paralisias de nervos periféricos, foram relatadas em apenas uma pequena fração de crianças infectadas com SARS-CoV-2. Notavelmente, uma série de casos recente de adultos observou complicações neurológicas, incluindo cefaleia, estado mental alterado e eventos cerebrovasculares agudos em 36% dos pacientes.²
As manifestações neurológicas mais graves de infecções por SARS-CoV-2 em crianças foram associadas a crianças que sofrem de MIS-C. Por exemplo, uma revisão de caso de 187 crianças com MIS-C descobriu que 34% sofreram envolvimento neurológico, com grande predominância sendo manifestações centrais, em vez de periféricas.²

Sintomatologia

Conforme uma revisão sobre “Problemas neurológicos em crianças com COVID-19” de acordo com os registros da própria instituição (aprovada pelo Conselho de Revisão Institucional do Columbia University Irving Medical Center) mostra que de 82 crianças (de 5 dias a 18 anos) hospitalizadas entre 11 de março e 10 de junho de 2020 com evidência laboratorial de COVID -19, 35 (43%) desenvolveram sintomas neurológicos.³
Os sintomas mais comuns incluíram dor de cabeça (n = 12, 34%), fadiga ou mal-estar (n = 9, 25%), estado mental alterado (n = 8, 23%), fraqueza (n = 5, 14%) e convulsão (n = 4, 11%). Vale ressaltar que 3 pacientes apresentaram paralisia do VI nervo craniano. Dois desses pacientes também apresentavam hipertensão intracraniana. Apenas 2 pacientes relataram disgeusia ou ageusia e apenas 1 paciente sofreu acidente vascular cerebral.³

Lesão endotelial vascular

O COVID-19 também foi associado a fenômenos cerebrovasculares. Conforme descrito acima, o SARS-CoV-2 interage com os receptores ACE2 expressos nas células endoteliais vasculares, que são expressos em níveis variados no SNC. Essas interações entre o vírus e os receptores da ECA podem desencadear estados pró-inflamatórios e pró-coaguláveis, iniciando vasculite e ruptura da integridade vascular, perpetuando a exposição da membrana basal trombogênica e ativação da cascata de coagulação.³
Além disso, os receptores ACE-2 no SNC regulam os sistemas simpatoadrenais. A interferência viral com a função ACE2 na vasculatura do SNC pode interromper a autorregulação da pressão sanguínea intracraniana e sistêmica.³

Lesão inflamatória e autoimune

A gravidade do COVID-19 e suas sequelas correlacionam-se com a inflamação exacerbada mediada pela ativação imune inata e adaptativa. Essas respostas inflamatórias pré e pós-infecciosas podem se manifestar como sintomas neurológicos. Acredita-se que o MIS-C seja a consequência de respostas hiper inflamatórias após a infecção por SARS-CoV-2 em indivíduos geneticamente suscetíveis.³

Anosmia

Alguns pacientes com COVID-19 queixam-se de anosmia (perda do olfato) e ageusia (perda da capacidade para sentir sabor). Contudo, a associação de anosmia temporária ou permanente com infecção respiratória viral não é nova ou limitada aos coronavírus.4

Síndrome de Guillian Barré

A síndrome de Guillain Barré, também conhecida como polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda, é uma síndrome autoimune com causas infecciosas e não infecciosas. A infecção pela bactéria Campylobacter jejuni é responsável por 25% a 50% dos casos de síndrome de Guillain Barré. Embora, a infecção viral também pode preceder a síndrome de Guillain Barré, o MERS raramente foi associado à síndrome e o SARS-CoV foi associado a um pequeno número de casos de síndrome de Guillain Barré, especificamente a variante axonal conhecida como neuropatia axonal motora aguda.4

Mielite Flácida Aguda

A mielite flácida aguda é uma síndrome distinta recentemente descrita de início súbito de fraqueza flácida assimétrica, afetando principalmente as extremidades superiores e os nervos cranianos. Esta doença é mais comumente observada em crianças e tem sido associada à infecção por enterovírus D68. A presença de um único estudo de caso destaca a raridade dessa ocorrência.4

Conclusão

Vários relatos em adultos e crianças associaram o COVID-19 a uma variedade de insultos neurológicos centrais e periféricos, variando de sintomas leves, como dor de cabeça e anosmia, a manifestações graves, como acidente vascular cerebral, convulsão e encefalopatia. Embora possa haver semelhanças entre os efeitos do SARS-CoV-2 em populações pediátricas X adultas, com base apenas no número impressionante de adultos falecidos e debilitados em comparação com o pequeno número geral de crianças afetadas, parece evidente que essa doença afeta adultos e crianças de forma diferente.³
Parte dessa diferença pode ser atribuída ao curso geralmente mais leve da doença pulmonar e com menos comorbidades em crianças. No entanto, o desenvolvimento contínuo do sistema nervoso de uma criança, com expressão diferencial de alvos de receptores celulares ao longo do tempo, sugere que provavelmente existem janelas de suscetibilidade aos vários mecanismos infecciosos e pós-infecciosos de lesão neurológica relacionada ao COVID-19.³
O impacto a longo prazo no neurodesenvolvimento após o COVID-19 poderemos verificar a medida que o tempo passa e conforme iremos ampliamos nossa compreensão dessa doença multiforme.
Vale ressaltar ainda que o risco de doença COVID-19 mais grave envolvido na pediatria é a doença neurológica. Como a doença neurológica pode piorar o prognóstico da COVID-19, a vacinação e outras medidas preventivas são particularmente importantes nesses pacientes.

Referências:

1. Fisiopatologia da Covid-19: Repercussões sistêmicas – http://200.166.138.167/ojs/index.php/revistaunesc/article/view/245/83
2. Coronavirus Infections in the Nervous System of Children: A Scoping Review Making the Case for Long-Term Neurodevelopmental Surveillance – https://www.pedneur.com/article/S0887-8994(21)00008-4/fulltext
3. Neurological issues in children with COVID-19 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7831718/
4. COVID-19: A Review for the Pediatric Neurologist – https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/0883073820939387
5. COVID-19: Neurologic complications and management of neurologic conditions- https://www.uptodate.com/contents/covid-19-neurologic-complications-and-management-of-neurologic-conditions

Luana Paraboni
Luana Paraboni (@luanaparaboni)

O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.

Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.

Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.