Introdução
Aquele que nunca usou algum fármaco que atire a primeira pedra. Pois é, precisamos de remédio. O que muitas vezes não sabemos é a sua origem, ou seja, quais as etapas antes de uma substância se alojar em uma cápsula e compor, ao lado de outras, as prateleiras das farmácias. É justamente sobre esse processo que abordarei neste artigo.
O que é um fármaco? Conforme o livro “Farmacologia Básica e Clínica”, da editora Grupo A, a principal referência deste texto, fármaco é “qualquer substância que altera a função biológica por meio de suas ações químicas”. No corpo, essas substâncias participam de duas interações: farmacodinâmicas – ação do fármaco no corpo – e farmacocinéticas – ação do corpo no fármaco.
O processo de descoberta de novos fármacos
Os processos de formação de novos fármacos são divididos em quatro etapas: 1) identificação ou elucidação de um novo fármaco; 2) projeto racional de uma nova molécula com base na compreensão dos mecanismos biológicos e da estrutura do seu receptor; 3) triagem da atividade biológica para compreender se a substância já não foi descoberta e 4) modificação química de uma molécula ativa conhecida resultando em um análogo do tipo “eu também”. Em resumo, primeiro se descobre ou se desenvolve uma substância, em seguida, verifica-se o seu mecanismo de ação, posteriormente, busca-se conhecer se o composto já não existe ou se já não foi descoberto antes e, por fim, procura-se por modificações químicas de outras substâncias que tenham como produto final a substância pesquisada. Após confirmar que, de fato, não existe registro de tal substância, então, descobriu-se um novo fármaco.
Fonte: KATZUNG, Bertram.; MASTERS, Susan.; TREVOR, Anthony. Farmacologia Básica e Clínica. Porto Alegre: Grupo A, 2017. Ilustração feita pelo autor.
Descobriu-se um fármaco, e agora?
A primeira e segunda etapa são, em grande parte, realizadas em laboratórios de pesquisa acadêmicos, já a terceira e a quarta etapa precisam da atuação de uma grande indústria. Muito bem, após essa descoberta, o próximo passo é fazer com que a substância chegue até o paciente. Para isso, inicia-se uma pesquisa translacional, a qual tem como objetivo avaliar se a substância tem utilidade clínica. Essa pesquisa tem duas fases: pré-clínica e clínica.
É realizado, antes, uma triagem com objetivo definir o perfil farmacológico por meio da avaliação dos efeitos da substância ao nível molecular, celular, de sistema orgânico e do animal como um todo. Aqui se verifica a atividade da substância sobre o alvo terapêutico que se deseja, além de efeitos adversos, complicações toxicológicas, comparações com outros fármacos de mecanismos semelhantes e efeitos sobre sistemas orgânicos. Nesse momento, pode-se usar animais com o modelo da doença para se estudar os efeitos do fármaco em ser vivo. Após todas essas fases pré-clínicas com bons resultados, diz-se que temos um composto líder (candidato principal a um novo fármaco de sucesso). Então é protocolado um pedido de patente para um composto novo.
Testes de segurança e toxicidade:
De acordo com o livro “Farmacologia Básica e Clínica”, “todos os fármacos são tóxicos em alguns indivíduos em alguma dose”. Os testes de segurança estão citados na tabela:
Os testes de segurança almejam compreender os efeitos tóxicos em seres humanos, os mecanismos de toxicidade e sua forma de prevenção. Nesse momento, também, compreende-se a dose sem efeito e a dose letal mínima e mediana (L50). Um teste de segurança adequado dura cerca de seis (6) anos. Como limitação temos: alto custo, usam-se animais e os efeitos colaterais raros dificilmente serão detectados nesse momento.
Avaliação nos seres humanos:
A fase clínica tem duração de quatro (4) a seis (6) anos para acúmulo e análise dos dados necessários. Os estudos em humanos só serão iniciados após a conclusão de vários outros estudos de toxicidade aguda e subaguda em animais. Também há necessidade de informar adequadamente aos voluntários participantes da pesquisa sobre qual fase se encontra os medicamentos e os seus possíveis efeitos. Alguns testes de segurança são realizados concomitantemente aos ensaios clínicos. Assim sendo, a fase clínica é composta por quatro (4) fases.
| Fase 1 | Fase 2 | Fase 3 | |
| Objetivo | – Verificar os efeitos do fármaco – Prováveis limites da variação de dosagem |
– Determinar a eficácia (prova de conceito) | – Estabelecimento e confirmação de sua segurança e eficácia |
| Nº Participantes (voluntários) | 20 a 100 (sadios)* | 100-200 ou mais (com a doença-alvo) | Milhares de pessoas com a doença-alvo |
| Tipo de estudo | “Não cegos” ou “Abertos” e “cegos” controlado por placebo | “Simples-cego” | “Duplo-cego” e “cruzados” |
| Local do estudo | Centros de pesquisas | Hospitais universitários e outros centros clínicos especiais | Cenários semelhantes ao de atuação final do fármaco |
| Descobertas | -Toxicidades previsíveis -Mensuração farmacocinética de absorção, meia-vida e metabolismo. |
– Efeitos tóxicos mais amplos – Taxas de falhas |
– Certos efeitos tóxicos (em especial os causados por processos imunológicos) |
*Quando se espera que o fármaco tenha efeitos tóxicos significativos, pode-se usar pacientes voluntários e com a doença na fase 1.
Fonte: KATZUNG, Bertram.; MASTERS, Susan.; TREVOR, Anthony. Farmacologia Básica e Clínica. Porto Alegre: Grupo A, 2017. Tabela feita pelo autor.
Agora sim! Aquela substância descoberta, que passou por várias etapas até se tornar um “novo fármaco”, que foi incluída na pesquisa translacional e, por isso, passou pela fase pré-clínica e pelos testes de segurança, após concluir as três fases clínicas, finalmente, direciona-se para a quarta fase. Antes, porém, solicita-se a permissão para que essa substância seja comercializada e, com a aprovação, inicia-se a fase quatro (4).
A fase quatro (4) tem como objetivo o monitoramento da segurança do novo fármaco sob condições reais de uso em ampla quantidade de pessoas. A notificação dos efeitos adversos ocorre por meio da equipe de saúde. Essa fase não tem um tempo de duração específico. O tempo desde o pedido da patente até a aprovação para comercialização é de até cinco anos e a duração da patente pode chegar a 20 anos. Isso significa que a empresa que financiou o estudo terá esse período para comercializar exclusivamente o produto. Enfim, a substância chega à farmácia.
Algo importante a ser mencionado aqui é a diferença na conduta quando há necessidades emergenciais de aprovação de uma substância. Quando isso é necessário, o produto pode ser comercializado em fases clínicas iniciais. Temos como exemplo as vacinas para a COVID-19. Segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), as “fases descritas (as fases clínicas) podem ser desenvolvidas de forma simultânea para acelerar a obtenção dos resultados”, isto é, as etapas podem ocorrem juntas. Por esse motivo, a própria ANVISA declara “mesmo que uma vacina seja declarada eficaz e venha a ser registrada e disponibilizada, os participantes vacinados precisam ser acompanhados para definição do período de proteção contra o novo coronavírus”. Por quê? Porque não deu tempo de todas as fases serem contempladas, mas a situação exige pressa.
Conclusão
Conclui-se, portanto, que o ideal para uma substância se transformar em medicamento é contemplar todas as etapas. Percebemos um risco muito grande de nos prejudicarmos em fazer uso de qualquer substância que não foi adequadamente estudada.
Agora, podemos até não saber a origem de um fármaco, mas sabemos qual foi o seu longo caminho até chegar às prateleiras das farmácias.
Autor: Edy Alyson Costa Ribeiro
Instagram: @e.alysonribeiro
Referências
Ministério da Saúde. Vacina contra Covid-19: dos testes iniciais ao registro. 2020. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2020/vacina-contra-covid-19-dos-testes-iniciais-ao-registro. Acesso em: 18 jan. 2022.
KATZUNG, Bertram.; MASTERS, Susan.; TREVOR, Anthony. Farmacologia Básica e Clínica. Porto Alegre: Grupo A, 2017. 9788580555974.
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
