Como avaliar e manejar a encefalopatia hepática?

A Encefalopatia Hepática (EH) abrange um conjunto de alterações neuropsiquiátricas potencialmente reversíveis associadas à disfunção hepática ou à presença de shunts portossistêmicos. Manifestações evidentes ocorrem em 30 a 45% dos pacientes com cirrose e em 10 a 50% daqueles submetidos a derivações portossistêmicas intra-hepáticas transjugulares. 

De acordo com a Sociedade Internacional de Metabolismo Hepático e Metabolismo de Nitrogênio (ISHEN), sinais como desorientação ou asterixis marcam o início da encefalopatia evidente. Formas mais sutis, detectáveis apenas por testes especializados, são classificadas como encefalopatia hepática encoberta, que pode atingir até 80% dos pacientes com cirrose, variando conforme os métodos diagnósticos e a gravidade da doença.

Nos casos de esteato-hepatite metabólica associada à disfunção hepática (MASH), a encefalopatia hepática frequentemente é o primeiro evento de descompensação. Embora as manifestações neuropsiquiátricas evidentes facilitem o diagnóstico, formas leves podem ser mais desafiadoras de identificar, especialmente em pacientes com condições como depressão, apneia do sono ou doenças hepáticas específicas, como as associadas ao álcool ou à doença de Wilson, que podem apresentar sintomas neurológicos semelhantes.

Classificação da encefalopatia hepática

A encefalopatia hepática é categorizada com base na gravidade das manifestações, no curso clínico e na presença de fatores precipitantes.

Gravidade das manifestações

A gravidade da encefalopatia hepática é classificada conforme as manifestações clínicas:

• Doença encoberta: Inclui casos mínimos (detectados apenas por testes psicométricos ou neurofisiológicos) e o grau I, caracterizado por alterações no comportamento, distúrbios do sono e fala lenta.
• Grau II: Letargia, confusão moderada e presença de flapping
• Grau III: Confusão severa (quase em estado de estupor), fala incoerente e sonolência significativa, mas com resposta aos estímulos.
• Grau IV: Coma, sem resposta a estímulos dolorosos.

O sinal de flapping é frequentemente observado em graus II e III, mas está ausente em pacientes com encefalopatia de grau IV, que podem apresentar postura decorticada ou descerebrada. Os pacientes classificados entre os graus II e IV são considerados como portadores de encefalopatia hepática evidente.

Curso clínico da encefalopatia hepática

O curso da encefalopatia hepática pode ser:

• Episódico: Caracterizado por episódios isolados desencadeados por eventos específicos.
• Recorrente: Ocorrência de dois ou mais episódios em um período de seis meses.
• Persistente: Alterações comportamentais constantes, com episódios intercalados de sintomas evidentes.

Fatores precipitantes

Os episódios podem ser precipitados ou não. Portanto, quando desencadeados, é importante identificar e corrigir fatores precipitantes, como infecções, sangramento gastrointestinal, distúrbios eletrolíticos ou uso de medicamentos sedativos.

Patogênese

Embora os mecanismos exatos da encefalopatia hepática em pacientes com cirrose descompensada ainda não estejam totalmente esclarecidos, algumas alterações fundamentais são conhecidas:

Inflamação sistêmica

A inflamação contribui significativamente para a disfunção hepática e a progressão da encefalopatia. Assim, em pacientes com cirrose, o fígado danificado não consegue eliminar toxinas derivadas do intestino, como mediadores inflamatórios e metabólitos neurotóxicos.

Dessa forma, essas substâncias acumulam-se no sangue e atravessam a barreira hematoencefálica, desencadeando neuroinflamação, que altera o equilíbrio de neurotransmissores e causa comprometimento cognitivo e alterações na consciência.

Concentração elevada de amônia

A amônia, uma neurotoxina conhecida, desempenha um papel central na encefalopatia hepática. Ela é produzida no trato gastrointestinal a partir da degradação de proteínas e da ureia por bactérias intestinais. Em condições normais, o fígado metaboliza quase toda a amônia da veia porta, convertendo-a em ureia. No entanto, em pacientes com cirrose, a função hepática prejudicada e os shunts portossistêmicos permitem que a amônia alcance a circulação sistêmica, contribuindo para a neurotoxicidade. No nível celular, a amônia afeta a função mitocondrial nos astrócitos, levando ao edema e à disfunção cerebral.

Sarcopenia

A sarcopenia, caracterizada pela perda de massa muscular, força e função, é um fator de risco importante para a encefalopatia hepática. O músculo esquelético é uma via secundária para o metabolismo da amônia, e a diminuição da massa muscular reduz a capacidade do organismo de eliminar a substância. Além disso, alterações musculares, como a mioesteatose, também têm sido associadas a um risco maior de encefalopatia hepática.

Papel dos rins

Os rins desempenham um papel compensatório na remoção da amônia do organismo. Em pacientes com disfunção hepática, os rins excretam amônia na urina, ajudando a reduzir os níveis sistêmicos. Entretanto, em situações de insuficiência renal ou hipovolemia, essa capacidade é prejudicada, agravando a hiperamonemia.

Predisposição genética

A suscetibilidade à encefalopatia hepática, por outro lado, pode variar entre os pacientes, mesmo quando a gravidade da doença hepática é semelhante. De fato, estudos sugerem que variações no gene da glutaminase, responsável pela atividade metabólica da amônia, podem aumentar significativamente o risco da condição em alguns indivíduos.

Além disso, essas descobertas reforçam a importância de considerar fatores genéticos ao avaliar a predisposição dos pacientes.

Manifestações clínicas

Déficits cognitivos e alterações na função neuromuscular caracterizam a encefalopatia hepática (EH). Dessa forma, Pacientes com formas mínimas de EH frequentemente apresentam déficits cognitivos sutis, que os médicos não percebem em avaliações clínicas de rotina, mas identificam por meio de testes específicos, como avaliações psicomotoras ou eletrofisiológicas.

Em contrapartida, os casos evidentes de EH mostram sinais clínicos detectáveis sem a necessidade de ferramentas especializadas, embora os testes psicomotores possam ser úteis para avaliar a gravidade em casos leves.

Sinais e sintomas

Os sintomas cognitivos na EH, podem variar desde déficits leves, como dificuldades de atenção e memória, até alterações graves que eventualmente evoluem para o coma hepático. Além disso, entre os sinais iniciais mais comuns, destacam-se os distúrbios do sono, como insônia e hipersonia, que frequentemente precedem mudanças significativas no estado mental ou no desempenho neuromuscular.

Conforme a condição progride, outros sintomas podem surgir, como:

• Alterações de humor (euforia ou depressão).
• Desorientação.
• Comportamentos inadequados.
• Sonolência.
• Confusão mental.
• Perda de consciência.

Dessa forma, as alterações neuromusculares típicas incluem bradicinesia, flapping (movimentos involuntários observados quando as mãos estão estendidas), fala arrastada, ataxia, reflexos tendinosos profundos exacerbados e nistagmo. Em casos mais avançados, podem ocorrer perda de reflexos, postura descerebrada e, eventualmente, coma.

Achados físicos

Pacientes com EH frequentemente apresentam sinais físicos relacionados à disfunção hepática crônica, como:

• Icterícia.
• Ascite.
• Perda de massa muscular.
• Eritema palmar.
• Telangiectasias em formato de aranha.
• Fator hepático (odor característico).

Em pacientes com insuficiência hepática aguda, algumas dessas características podem estar ausentes, já que seu desenvolvimento exige um período prolongado de disfunção hepática.

Diagnóstico da encefalopatia hepática

A avaliação da encefalopatia hepática (EH) envolve uma abordagem sistemática que inclui:

História clínica e exame físico

A anamnese deve explorar déficits cognitivos e neuromusculares característicos da condição. Assim, em pacientes com EH mínima, as manifestações podem ser sutis, como distúrbios de sono e dificuldade em tarefas diárias. Contudo, alterações mais evidentes, como confusão mental e sonolência, indicam uma progressão da doença. É importante questionar sobre alterações na atenção, memória e desempenho no trabalho, bem como eventos relacionados a acidentes.

O exame físico deve buscar sinais de disfunção neuromuscular, como asterixis, ataxia e reflexos hiperativos. Além disso, são avaliadas características típicas da doença hepática avançada, como icterícia e perda de massa muscular.

Exclusão de outras causas de alterações mentais

É essencial descartar condições como apneia do sono, depressão, demência e efeitos de medicamentos sedativos, que podem apresentar sintomas semelhantes aos da EH. Em pacientes com trauma ou histórico de quedas, indica-se a tomografia computadorizada de crânio sem contraste para excluir hemorragia intracraniana.

Testes laboratoriais

Embora a amônia seja uma neurotoxina relevante na EH, níveis elevados não são obrigatórios para o diagnóstico. De fato, níveis normais podem ser encontrados em pacientes com EH, enquanto níveis altos podem ocorrer em condições não relacionadas à doença hepática. Testes laboratoriais também ajudam a excluir causas como hipoglicemia, uremia e distúrbios eletrolíticos, além de identificar fatores precipitantes.

Avaliação de fatores precipitantes

Os fatores que desencadeiam episódios de EH incluem hemorragia gastrointestinal, infecções, hipovolemia, alcalose metabólica, insuficiência renal e uso de sedativos. Para avaliá-los, é necessário investigar sinais de infecção (com culturas de sangue e urina, além de paracentese para pacientes com ascite), avaliar a presença de sangramentos e realizar testes de triagem para substâncias como álcool e medicamentos.

Condições que comumente desencadeiam EH incluem:

• Hemorragia gastrointestinal.
• Infecções, como peritonite bacteriana espontânea e infecções do trato urinário.
• Distúrbios metabólicos e eletrolíticos, como hipocalemia e alcalose.
• Hipovolemia e hipóxia.
• Uso de sedativos ou benzodiazepínicos.
• Constipação.

Exames complementares

Níveis de amônia

Os níveis de amônia no sangue elevam-se devido à função hepática prejudicada e ao desvio de sangue ao redor do fígado. Contudo, a concentração sérica de amônia não é suficientemente específica para o diagnóstico de EH, nem para o monitoramento a longo prazo.

Testes psicométricos

Para identificar alterações cognitivas sutis, vários testes foram desenvolvidos, como:

• Escala psicométrica de Encefalopatia Hepática (PHES): Consiste em cinco testes que avaliam funções como atenção e memória. É considerado padrão-ouro em estudos, mas raramente é usado na prática clínica devido à complexidade.
• EncephalApp: Um aplicativo baseado no efeito Stroop que mede a atenção. Sensível, mas inespecífico, e contraindicado para pacientes com daltonismo.
• Teste de nomeação de animais (ANT): Mede a fluência verbal em um tempo limitado.

Esses testes são úteis, mas podem demorar, apresentar efeitos de aprendizado quando repetidos e não diferenciam EH de outras condições de forma específica.

Exames de imagem

Outra possibilidade, é a utilização da tomografia computadorizada para descartar outras causas de alterações do estado mental, como hemorragias intracranianas. Geralmente, indicam esse exame quando identificam histórico de trauma ou sinais neurológicos focais.

Exames eletrofisiológicos

Técnicas como eletroencefalograma (EEG) e análise espectral podem detectar alterações sutis na função cerebral. Alterações típicas incluem redução da frequência das ondas cerebrais e aumento na amplitude. Esses exames são úteis principalmente em contextos de pesquisa, mas têm aplicação limitada na prática clínica.

Diagnósticos diferenciais

As manifestações da EH podem ser confundidas com outras condições neurológicas ou psiquiátricas. Diagnósticos diferenciais incluem:

• Doença de Wilson: Especialmente em jovens com disfunção hepática e sintomas neurológicos.
• Intoxicação por drogas: Benzodiazepínicos e opioides podem mimetizar os sintomas da EH.
• Transtornos Psiquiátricos: Como depressão e delirium.

Tratamento da encefalopatia hepática

Manejo baseado na gravidade

A gravidade da EH é categorizada em quatro graus, com diferentes abordagens de tratamento:

I

• Existem alterações leves no comportamento, distúrbios do sono e diminuição da atenção.
• O manejo é realizado em regime ambulatorial, desde que haja cuidadores disponíveis para monitorar possíveis sinais de piora. É essencial educar a família sobre a importância da adesão ao tratamento.

II

• A manifestações são de letargia, confusão moderada e dificuldade em realizar tarefas rotineiras.
• O manejo é através da hospitalização se o paciente apresentar confusão significativa ou dificuldades em aderir ao plano terapêutico.

III

• O grau III se apresenta como confusão severa, estupor e fala incoerente. Ainda, apresenta sonolência, mas com despertares.
• Os pacientes requerem internação hospitalar, geralmente em unidade semi-intensiva ou intensiva. Pode ser necessário suporte ventilatório caso o estado mental se deteriore rapidamente.

IV

• O grau mais grave da EH, onde o paciente apresenta coma, sem resposta a estímulos dolorosos.
• Assim, o manejo é através internação em UTI com suporte ventilatório e proteção das vias aéreas. Além disso, identificar e tratar fatores precipitantes é crítico para prevenir danos adicionais.

Correção de Fatores Precipitantes

Os fatores precipitantes são responsáveis por descompensações na maioria dos casos de EH. Sua correção é uma prioridade no manejo.

Estratégias de Correção

• Hemorragia gastrointestinal: Controle imediato do sangramento e uso de agentes vasoconstritores (como terlipressina).
• Infecções: Antibioticoterapia empírica após coleta de culturas.
• Distúrbios metabólicos: Reposição de eletrólitos, como potássio, e correção da hipoglicemia com infusões intravenosas.
• Evitar sedativos: Buscar alternativas não farmacológicas para controle da agitação.

Terapia Farmacológica

Lactulose ou Lactitol

• Mecanismo de ação: Reduzem os níveis de amônia no sangue ao acidificar o conteúdo colônico, favorecendo a eliminação de amônia fecal.
• Posologia: Lactulose (30-45 mL, 2-4 vezes ao dia) ou lactitol (30-60 g em doses divididas). O objetivo é alcançar 2-3 evacuações moles por dia, evitando diarreias severas.
• Administração retal: Indicada para pacientes com dificuldade de ingestão oral.

Rifaximina

• Indicação: Em combinação com lactulose para casos resistentes ou recorrentes.
• Posologia: 550 mg, duas vezes ao dia.
• Efeitos: Reduz significativamente o risco de recidiva e melhora a qualidade de vida.

Antibióticos alternativos

• Neomicina: Utilizada para tratamento da intoxicação hepática, sendo a opção de segunda linha, com risco de toxicidade renal e auditiva.
• Metronidazol e vancomicina: Eficazes para o tratamento da intoxicação hepática em ensaios clínicos menores, mas com limitações devido à neurotoxicidade e resistência bacteriana.

Suporte Nutricional

A desnutrição é comum em pacientes com cirrose e contribui para a progressão da EH, sendo o suporte nutricional essencial para otimizar o tratamento.

Recomendações Nutricionais

• Ingestão de energia entre 35-40 kcal/kg/dia, com manutenção de proteína em 1,2 – 1,5 g/kg/dia. Ao contrário das práticas anteriores, restrições proteicas não são recomendadas, pois podem aumentar a mortalidade.
• A dieta é fracionada: Refeições pequenas e frequentes, com lanches noturnos ricos em carboidratos para evitar o catabolismo muscular.

Pacientes Graves

• Alimentação enteral: Considerada para pacientes incapazes de se alimentar adequadamente por via oral, devendo ser monitorados para avaliar regularmente eletrólitos e glicemia, evitando complicações metabólicas.

Terapia Crônica e Prevenção de Recidivas

Pacientes com episódios recorrentes de EH exigem um plano de manejo contínuo:

• Lactulose e lactitol: Mantidos como base do tratamento, ajustados para manter evacuações adequadas.
• Rifaximina: Adicionada ao esquema para reduzir o risco de novas crises.
• Educação: Pacientes e cuidadores devem ser informados sobre a importância da adesão ao tratamento e a detecção precoce de sintomas.

Prognóstico da Encefalopatia Hepática

Embora a encefalopatia hepática seja reversível, déficits cognitivos residuais podem persistir, especialmente após múltiplos episódios. A prevenção de fatores precipitantes e a adesão ao tratamento são fundamentais para melhorar os desfechos em longo prazo.

Assim, a presença de EH está associada a uma pior qualidade de vida e maior mortalidade. Pacientes com episódios recorrentes apresentam maior risco de hospitalização, destacando a importância de um diagnóstico precoce e de um manejo eficaz.

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Sugestão de leitura complementar

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Referências bibliográficas

• Lorenzo Ridola,. Oliviero Riggio. Encefalopatia hepática em adultos: Tratamento. UpToDate, 2024
• Lorenzo Ridola,. Oliviero Riggio. Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e diagnóstico. UpToDate, 2024
• Gad YZ, Zaher AA, Moussa NH, et al. Screening for minimal hepatic encephalopathy in asymptomatic drivers with liver cirrhosis. Arab J Gastroenterol 2011; 12:58.