Área(s):
Neurologia / Clínica Médica / Endocrinologia
Autor(a):
João Pedro Barros Façanha
Coautor(a):
Lucas Nogueira Lemos
Revisor(a):
Ruan Costa Gonçalves
Orientador(a):
Francisco de Assis Aquino Gondim
Liga:
Liga Acadêmica de Neurociências (Neuroliga – UFC)
Apresentação
do Caso Clínico
Paciente do sexo masculino, 53 anos,
pardo, natural e procedente de Fortaleza/CE, casado, dono de uma lanchonete
familiar, católico. Em consulta de rotina para o controle da diabetes relatou
queixas de dormência, formigamento e uma maior sensibilidade a dor em membros
inferiores, além de diarreia. Relata início de sintomas há 2 meses com sensação
de dormência nas articulações dos pés. Informa uma piora dos sintomas à noite.
É diabético (DM1) há 38 anos e hipertenso há 5 anos. Usa losartana, LISPRO
associada a insulina regular (mas afirma não fazer o uso do medicamento da
forma adequada). Nega alergias. Teve catapora na infância e dengue há alguns
anos. Nega doença por qualquer outra infecção. Vacinas em dia. Fumou por 10
anos, tendo uma carga tabágica de 20 maços/ano, e é etilista ocasional. Pai
morreu de CA de pulmão e mãe tem Alzheimer e também é hipertensa. O último
exame de glicemia em jejum era de 130 mg/dl e a hemoglobina glicada era de
7,1%.
Ao exame físico, estava lúcido,
orientado em tempo e espaço, afebril, acianótico e anictérico, hidratado, PA
150×90 mmHg, frequência cardíaca (FC) em 90 bpm, eupneico, frequência
respiratória (FR) em 18 irpm. Abdome globoso, flácido, ruídos hidroaéreos
presentes, circunferência da cintura (C) em 115 cm (normal menor igual a 102
cm, em homens) , relação cintura/quadril igual a 1,15 (normal menor igual a 1,
em homens). Fígado e baço não palpáveis. Não refere dor à palpação superficial
nem profunda. Ao teste de sensibilidade dos membros inferiores, paciente
relatava dor ao mínimo toque, com perpetuação da sensação dolorosa,
evidenciando hiperalgesia e hiperpatia. Consegue flexionar e estender os MMII
normalmente. A pele da região estava normocorada e sem evidências de soluções
de descontinuidade. No exame da marcha, deambula normal.
Ao paciente foi orientado realizar
exames laboratoriais de sangue (hemograma completo, glicemia de jejum,
hemoglobina glicada, dosagens bioquímicas de B12, ureia, creatinina,
transferases e bilirrubina) e sumário de urina a fim de verificar alterações na
celularidade sanguínea, controle da glicemia, função hepática e renal. Foi
encaminhado também para o ambulatório de neurologia. Lá foi realizado o Escore
de Comprometimento Neuropático (ECN), realizado também um Teste Quantitativo de
Sensibilidade (QST) e solicitado uma Eletroneuromiografia (ENMG) para verificar
uma possível neuropatia diabética (ND). O ECN registrou o valor igual a 6,
evidenciando um quadro clínico moderado no paciente. O QST registrou alteração
da sensibilidade térmico-dolorosa, isto é, um rápido estímulo doloroso em baixo
limiar de detecção entre o quente e o frio. O exame de neurocondução revelou
alterações em fibras sensitivas e motoras rápidas, bem como do reflexo H e na
onda F. O exame de eletromiografia registrou alteração no funcionamento
neurônio motor inferior e, consequentemente, do conjunto de fibras musculares
por ele inervado. Hemograma completo e sumário de urina não tiveram alterações
da normalidade. A glicemia de jejum foi de 180 mg/dL e hemoglobina glicada foi de 7,4%.
Após o estudo clínico e a realização
dos devidos exames, chegou-se ao possível diagnóstico de uma Polineuropatia
Simétrica Distal (PSD). O tratamento envolve a manutenção do controle
glicêmico. O ácido alfa-lipoico VO (600mg/dia em jejum) foi passado para o
controle do estresse oxidativo. Para o tratamento sintomático da dor foi
prescrito o anticonvulsivante Gabapentina. Também foi orientado ao paciente a
importância da prevenção do “Pé Diabético”, condição que resulta em
insensibilidade e disfunção autonômica.
Questões
para orientar a discussão
1. Qual a patogênese da
neuropatia diabética?
2.Quais as possíveis
alterações histopatológicas encontradas nessa condição?
3. Quais as vias
metabólicas e vasculares de lesão neuronal?
4. Influência do
neurotrofismo na ND?
5. Quais seriam os
possíveis diagnósticos diferenciais?
Respostas
1. A atrofia e a perda de fibras mielinizadas e
não-mielinizadas, acompanhadas de degeneração walleriana, desmielinização
paranodal e segmentar, associada a uma fraca resposta regenerativa podem ser
colocadas como fatores iniciais da neuropatia diabética. Anormalidades no
tecido conjuntivo também são observadas, como a proliferação de
tecido conectivo endoneural e
espessamento e duplicação da membrana
basal com tumefação e proliferação das células endoteliais na vasculatura endo
e perineural. A alteração neuronal mais precoce é a tumefação do axônio nas
regiões nodal e paranodal, associada à lentificação da condução nervosa e ao
aumento de até cinco vezes na concentração intranodal de sódio. Nisso, a
análise da voltagem
das fibras nervosas demonstra uma
persistente diminuição do potencial de equilíbrio da membrana no nódulo
de Ranvier, associada a uma importante diminuição da permeabilidade da membrana
ao sódio. A diminuição do potencial de equilíbrio da membrana axonal é causada pelo
mau funcionamento da bomba de sódio/potássio que leva ao acúmulo de sódio no
axônio. Essa diminuição da permeabilidade da membrana ao sódio tem como base
morfológica uma anormalidade no complexo juncional axono-glial paranodal. A
junção axono-glial impede a migração lateral dos canais de sódio nodais para
dentro do internodo, no qual estes iriam perder a sua função sobre a
permeabilidade da membrana. Essa
disjunção é especulada como sendo consequente ao deslocamento ou ao mau
funcionamento de substratos moleculares adesivos. Esse é o marco inicial da
desmielinização paranodal que é
seguida por remielinização e formação de nodos intercalados. A
axonopatia é caracterizada por anormalidades na organização do citoesqueleto
axonal.
2. Em
microscopia eletrônica, observa-se que na região subaxolemal, neurofilamentos
mal orientados, os quais refletem a lentificação do
transporte axonal, são sequestrados pelas células de Schwann,
reduzindo o volume axoplasmático e
contribuindo para a atrofia axonal. A diminuição da capacidade de
produção de proteínas do citoesqueleto pelo pericário também contribui para a
atrofia axonal, preferencialmente afetando o axônio distal até o ponto em que
ele sofre degeneração walleriana. O padrão de acometimento neural mais comum é,
por isso, compatível com uma degeneração axonal distal retrógrada que afeta
preferencialmente as fibras mais longas, fator que determina o padrão clínico
comprimento-dependente.
Esses
fatores levam a mudanças histopatológicas mais marcantes na neuropatia
diabética, tal como a perda de fibras nervosas de maneira multifocal, com
degeneração axonal em atividade e, dependendo de sua cronicidade, algum grau de
regeneração, caracterizada pela presença de sproutings
– brotamentos de fibras nervosas; além disso, observa-se vasos sanguíneos
obliterados, com espessamento basal endotelial e neoangiogênese, revelando a
participação do componente vascular. É também possível verificar
desmielinização segmentar e remielinização, o que reflete o padrão de
acometimento neurofisiológico misto – axonal e desmielinizante – desta
condição.
3. Via metabólica (hipótese polyol):
é o mecanismo mais citado envolvendo a neuropatia diabética (ND). Com a glicose
em excesso no organismo, essa penetra em níveis anormais dentro dos nervos
periféricos e é convertida em sorbitol pela enzima aldose redutase presente normalmente no citoplasma axonal. O acúmulo de sorbitol
intracelular provoca diminuição do transporte ativo de vários metabólitos,
entre eles o mio-inositol. A diminuição do deste altera os mecanismos
de regulação intracelular, dessa forma, reduzindo a atividade da enzima
sódio- potássio-ATPase que, por sua vez, reduz a atividade da bomba Na/K, com
o consequente acúmulo de sódio
intracelular e alterações do potencial de repouso da
membrana, o que gera estresse oxidativo. Essas anormalidades diminuem a
velocidade da condução neural e causam mudanças estruturais nos nódulos de
Ranvier.
Via vascular:
A hipóxia generalizada do nervo tem sido proposta como mecanismo baseado na
demonstração de redução do fluxo sanguíneo, aumento da resistência vascular e
diminuição da tensão de O2 de nervos anestesiados de ratos diabéticos crônicos.
Numerosas anormalidades microvasculares endoneurais são observadas, entre elas
o espessamento e a duplicação da membrana basal, o inchaço e a proliferação da
célula endotelial, a proliferação da célula muscular lisa intimal e o trombo
plaquetário oclusivo. Os mecanismos que geram essas mudanças provavelmente são
os mesmos que afetam as fibras nervosas diretamente, porém o grau de implicação
dessas alterações sobre a gênese da neuropatia periférica permanece
desconhecido. Também não se conhece bem
o efeito da perda da inervação vascular autonômica sobre o fluxo sanguíneo do
nervo. A possibilidade dessa perda provocar um excessivo shunt arteriovenoso e,
por consequência, uma isquemia neural não foi demonstrada. Sabe-se, porém, que
a auto-regulação é limitada nos vasos que suprem o sistema nervoso periférico e
talvez, apenas, os vasos epineurais e perineurais a possuam. Outro mediador do
dano hiperglicêmico aos tecidos é o estresse oxidativo, o qual leva a um
aumento na formação de radicais livres, tanto pela via poliol quanto pelos
produtos finais da glicosilação avançada e metabolismo prostanóides. Dessa
forma, influi na formação da microangiopatia e também altera o potencial
transmembrana.
4. Na
via neurodegenerativa, o insulin-like
growth factor (IGF) e outros nerve
growth factor (NGF) são capazes de prover importante suporte neurotrófico
aos neurônios sensitivos, motores e autonômicos. Existem receptores específicos
para a insulina, IGF I e IGF II. Esses receptores de insulina e de IGF I são
estruturalmente semelhantes, mas os receptores do IGF II são diferentes
daqueles, porém, todos podem ser encontrados no corpo do neurônio e ao longo do
axônio, incluindo as terminações nervosas. Esses fatores agem estimulando a
formação de RNAm para a produção de subunidades dos neurofilamentos. Eles
também estão envolvidos na formação de sinapses. Os IGFs I e II são produzidos
no cérebro, na medula espinhal, no fígado, no músculo e nas células de
Schwann. O declínio da atividade da
insulina reduz o aporte neurotrófico, porém tal redução é suprida pelos IGFs.
No diabético, o declínio da atividade da insulina causa também redução parcial
da atividade da IGF I, entretanto o IGF II mantém o suporte neurotrófico,
principalmente nos mais jovens. O IGF
II, por conseguinte, sofre declínio de sua atividade com o passar do tempo, com
a consequente diminuição na produção de proteínas essenciais na formação dos
neurofilamentos e manutenção do transporte axonal imprescindível para seu
crescimento e regeneração. Assim, permite-se que a neuropatia gradualmente se
instale. Um aspecto diferente desse
modelo é que a neuropatia é relativamente independente do estado glicêmico.
5. A
polineuropatia simétrica distal (PSD) assemelha-se a uma série de condições que
causam polineuropatia sensitivo-motora distal com predomínio axonal. Dentre
elas, as mais frequentes estão as de etiologia tóxico-metabólicas como as
etílico carenciais, urêmicas e hipotireoidismo, por exemplo. Deve-se descartar
causas infecciosas, inflamatórias e paraneoplásicas, além de neuropatias
hereditárias; além disso, não é incomum a associação de diabetes com outras
etiologias de neuropatia periféricas. Outras condições clínicas como a
claudicação intermitente, a osteoartrite e o neuroma de Morton também
compartilham sintomas dolorosos que podem simular a PSD. Por que razão, faz-se
necessário à aquisição detalhada da história clínica, seguida por exame físico
geral e neurológico cuidadosos, além de investigação complementar com testes
neurofisiológicos e laboratoriais.
