Área: Neurologia
Autores: Renan Soares; Denisse Sales Paula
Revisor(a): Pedro Robson Sousa Vieira
Orientador(a): Francisco de Assis Aquino Gondim
Liga: Liga Acadêmica de Neurociências UFC (Neuroliga-UFC)
Apresentação do caso clínico
A.P.A, 16 anos.
Paciente do sexo feminino, branca, estudante, natural e procedente de
Reriutaba, Ceará, relata que há 3 anos teve um episódio, logo após a menarca,
de estrabismo associado à diplopia, com resolução completa em poucos dias sem
atendimento médico. Desde então, a paciente relata que apresentou, no mesmo ano
do primeiro episódio, cerca de 5 situações semelhantes no contexto de crises de
ansiedade. As crises, segundo a paciente, estavam relacionadas com a ocasião de
divórcio dos pais. Procurou apenas uma vez serviço médico, dada a dificuldade
de conseguir o atendimento e a resolução rápida após a crise. Os episódios
foram relacionados pelo médico à descompensação da sua doença de base, a DM1.
Um ano após o
primeiro episódio, precisou realizar uma apendicectomia, que foi feita sem
intercorrência, porém iniciou quadro de pneumonia hospitalar, sendo internada e
necessitou fazer uso do esquema de aminoglicosídeo e beta-lactâmico. A paciente teve uma piora no quadro, com a
presença de sintomas respiratórios graves e paresia dos músculos cervicais,
evoluindo para uma insuficiência respiratória aguda e dando entrada na UTI
pediátrica. Foi tratada com a hipótese diagnóstica de piora da pneumonia, sendo
estabilizada com intubação e ventilação mecânica. Fez um esquema diferente do
inicial de antibioticoterapia. A paciente permaneceu por 5 dias na UTI, foi
encaminhada para a enfermaria, onde permaneceu por mais 5 dias. Recebeu alta
hospitalar após a melhora clínica.
Nos últimos dois anos, seguiu-se um período
sem nenhuma queixa até que há cerca de seis meses iniciou um quadro leve de
disfagia associado a regurgitação nasal de líquidos e sólidos, que ocorria
principalmente, segundo a mãe, quando a paciente comia carne.
Concomitantemente, ao ler livros por certo tempo, principalmente no período da
noite, a visão ficava turva. Na ocasião, dirigiu-se a UBS, onde foi sugerido o
diagnóstico de esofagite, porém sem confirmação, além da recomendação da
leitura diurna.
Recentemente, há cerca de um mês, evoluiu
com piora do quadro, o que fez os pais da paciente procurarem o serviço médico
de neurologia, com a queixa de dificuldade de andar. Paciente refere
exacerbação dos sintomas. Com o agravamento do quadro, surgiram inapetência,
diplopia, disfonia, disartria, astenia, além de fraqueza muscular dos músculos
proximais dos membros superiores e inferiores, que pioravam com a prática de
exercícios. Assim, a qualidade de vida diminuiu bastante, implicando limitações
para a paciente, como andar, ir à escola, dormir e alimentar-se. A paciente
relata que os sintomas são piores à noite e que melhoram depois de dormir.
Como
comorbidades, paciente refere diabetes mellitus do tipo 1, com o uso de
insulinoterapia. Nega alergias. Refere apendicectomia há cerca de dois anos. Os
pais possuem HAS. Nega qualquer quadro semelhante na família. Nega uso de
tabaco e de álcool. Refere alimentação saudável e que não pratica exercícios
regularmente.
Ao exame físico,
a paciente apresentava um estado geral regular, orientada em tempo e espaço,
AAA e hidratada. Encontrava-se com frequência cardíaca de 79 bpm, frequência
respiratória de 16 irpm e pressão arterial de 120×70 mmHg. O exame neurológico
mostrou funções corticais superiores preservadas com mini exame do estado
mental (MEEM) 30/30. No exame motor, tônus preservado, hiporreflexia em membros
superiores proximais, e força reduzida dos músculos dos membros superiores e
inferiores proximal (grau 3) e cervicais (grau 4-). Marcha alterada.
Sensibilidade e coordenação normais. Sem disfunção autonômica. Na avaliação dos
nervos cranianos, no teste do III, IV e VI nervos, a paciente apresentou ptose
e não realizou abdução do olho esquerdo. Na avaliação dos demais nervos,
apresentou ainda fasciculações na língua, disartria e disfonia, além de
alteração no teste do nervo acessório, ao tentar elevar os ombros contra
resistência.
Devido ao quadro
de acometimento ocular, bulbar e apendicular, em conjunto com a história
pregressa, a investigação clínica foi orientada para Miastenia Gravis. Assim,
os testes de fatigabilidade, como abdução do braço por 5 minutos olhar para
cima por alguns segundos e fechar os olhos contra resistência, apresentaram
alterações, demonstrando fatigabilidade. Foi solicitado o estudo
eletroneuromiográfico, pesquisa de anticorpos anti-AChR e anti-muSK, além de
hemograma, TC de tórax, exames para função renal e hepática, eletrólito, VHS,
provas de função tireoidiana e de atividade reumática. O paciente retornou com
o resultado dos exames, com resposta eletromiográfica com decremento de
amplitude do potencial muscular de 15% após estimulação repetitiva a 3-5 Hz,
anti-AChR negativo e anti-MuSK positivo. O TC de tórax mostrou a presença do
aumento de volume do timo. Os demais exames encontravam-se dentro dos limites
de normalidade.
Portanto, o
diagnóstico de Miastenia Gravis foi confirmado clinicamente e
laboratorialmente. Foi iniciado um tratamento de manutenção com a
piridostigmina, além da solicitação de timectomia. Paciente cursou com melhora
clínica com o uso da piridostigmina e segue no aguardo da timectomia.
Questões para orientar a
discussão
1.
Qual a etiopatogenia da MG?
2.
Em relação ao caso, o que nos faz questionar que o diagnóstico seja MG e quais
os quadros clínicos possíveis para essa doença?
3.
Como é dado o diagnóstico de MG e como é a epidemiologia da MG?
4.
Quais são os tratamentos disponíveis?
5.
Quais os principais diagnósticos diferenciais que estão relacionados com a MG?
Respostas
1. A MG é a principal doença que afeta a junção neuromuscular. O
principal defeito que ocorre na MG é a diminuição do total de AChRs disponíveis
na junção neuromuscular, ocasionando falha na produção dos potenciais de ação e
assim, perda da contração de fibras musculares, diminuindo a força do músculo
afetado. As anormalidades neuromusculares na MG são causadas por
autoanticorpos. O principal anticorpo envolvido é o anti-AChR, que atua por
três mecanismos:
- Lesão da membrana
pós-sináptica através do complemento - Endocitose e
degradação acelerada dos receptores - Bloqueio dos
sítios de ligação.
O anti-MuSK é outro anticorpo que pode
resultar em MG, uma vez que a proteína MuSK está envolvida com o agrupamento
dos AChR. O anti-MuSK está presente em 40% dos pacientes que negativam para o
anti-AChR. Outro anticorpo pode estar envolvido nesse processo, embora em menor
proporção: o anti-lrp4.
O modo como a resposta autoimune se
inicia e se mantém ainda não está elucidado, porém existe alguma associação ao
antígenos HLA B8 e DRw3 e a ocorrência de outras doenças autoimunes, como é o
caso da paciente, que possui DM1. O timo parece ter participação, uma vez que
cerca de 75% dos pacientes anti-AChR positivos possuem alterações no timo. Suspeita-se
que ocorra um desequilíbrio mediante uma infecção bacteriana ou viral, com
perda da tolerância.
Ademais, há ainda o alargamento da fenda
e perda de parte do pregueamento da membrana pós-sináptica. Diante disso, a
diminuição da eficiência da transmissão neuromuscular em conjunto com a
exaustão normal da ACh liberada a cada impulso provoca a principal
característica clínica da doença: a fadiga neuromuscular, caracterizada por
diminuição progressiva da força muscular com a contração repetida.
2. A história natural da doença envolve, na
maioria dos casos, inicialmente o acometimento ocular, tornando-se generalizada
de 2 a 3 anos após diagnóstico, evoluindo para os músculos bulbares e faciais e
por fim os apendiculares. Contudo em cerca de 15% fica restrito aos músculos
extra-oculares e pálpebra. Os principais sinais e sintomas são:
- Oculares: Ptose palpebral, visão borrada ou
diplopia, particularmente após uma sessão de leitura ou ao final do dia. O
acometimento da musculatura ocular externa estará presente em 90%-95% dos casos
em algum momento. - Bulbares e faciais: Dificuldade de mastigação e deglutição,
podendo haver emagrecimento. Regurgitação nasal de líquidos ou sólidos,
disartria, disfonia, fasciculações na língua e sorriso inexpressivo. Destaca-se
aqui, a fácies miastênica, bem característica, sendo causada por acometimento
dos músculos relacionados ao olho e da face. - Apendicular: Em 85% dos pacientes a fraqueza torna-se
generalizada, atingindo membros e pescoço. Em apenas 3% destes o predomínio é
distal.
As principais
complicações clínicas são a pneumonia por aspiração e a tetraparesia. Além
disso, há a crise miastênica, que se configura como insuficiência respiratória
associada à fraqueza dos músculos respiratórios.
Os sintomas da MG
flutuam durante o dia e a semana. O principal fator de piora é a estimulação
repetida dos músculos, devido a fatigabilidade da transmissão. Além disso, há
vários fatores que podem exacerbar a doença, tais como, período menstrual,
estresse, ansiedade, infecções e exercícios. O uso de algumas drogas pode levar
a complicações sérias: quinolonas, macrolídeos, aminoglicosídeos, procainamida
etc.
Sinais e sintomas relacionados ao caso: A paciente iniciou com um quadro de
episódios de diplopia associada ao estrabismo em um contexto de menstruação e
crises de ansiedade, ou seja, inespecífico, porém apresentava dois fatores de
piora da MG, que poderiam ser investigados. Mais adiante na história, a
paciente evoluiu para uma insuficiência respiratória devido a uma suposta piora
da pneumonia, com a presença de paresia dos músculos cervicais. O quadro
apresentado era, na verdade, o de uma crise miastênica devido ao uso do
aminoglicosídeo, que é totalmente contraindicado na MG. Assim, a equipe médica,
apesar da dificuldade do diagnóstico nesse contexto, deveria investigar MG como
diagnóstico diferencial diante do quadro progresso e da súbita evolução para
uma IRA, bem como a paresia apresentada.
A partir disso, a
paciente sem diagnóstico, teve piora do quadro, com a regurgitação nasal,
disfagia e visão turva ao ler durante a noite, evidenciando uma clínica bem
mais sugestiva de MG, com acometimento bulbar e fatigabilidade, que deveria ser
investigado, dado os fatores presentes. Por fim, ao procurar o serviço de
neurologia, a doença estava generalizada, com acometimento ocular, bulbar e
apendicular, necessitando de uma intervenção rápida, dada a qualidade de vida.
3. Epidemiologia: A
incidência da MG varia de 1-9 por milhão de habitantes, e a prevalência de
25-142 por milhão de habitantes, havendo um predomínio em mulheres (3:2). A
idade de início é bimodal: mulheres na segunda e terceira décadas e homens na
sexta e sétima décadas de vida. A mortalidade dos pacientes com MG é
extremamente baixa (1,7 por milhão da população geral). Ademais, os casos de
Miastenia Gravis Juvenil representam 10% dos casos totais de MG, sendo um
distúrbio relativamente raro na população pediátrica
Critérios
diagnósticos: Segundo as
diretrizes do Ministério da Saúde, o paciente deve apresentar três dos critérios
abaixo, sendo que um deles deve ser baseado no resultado do teste imunológico
ou do estudo eletroneuromiográfico:
- Fraqueza
adquirida de músculos voluntários, incluindo aqueles inervados por nervos
cranianos - Flutuação e
fatigabilidade - Resposta eletromiográfica
com decremento de amplitude do potencial muscular de pelo menos 10% após
estimulação repetitiva a 3-5 Hz - Melhora clínica
objetiva após instituição de medicamentos anticolinesterásicos realizada em
serviço especializado - Eletromiografia
de fibra única positiva (com jitter médio maior que 20 microsegundos) - Pesquisa de
anticorpos positiva (anti-AChR ou anti-MuSK
Assim, o
diagnóstico é clínico e laboratorial. Através da anamnese e do exame físico,
achados sugestivos característicos da MG devem estar presentes. Para a
confirmação do diagnóstico é necessário que um dos testes a seguir sejam
“positivos” para MG:
O estudo eletroneuromiográfico: A estimulação elétrica repetitiva é o
teste de escolha para avaliação de pacientes com disfunção da junção
neuromuscular, com sensibilidade de 75%. Caso o estudo seja normal,
recomenda-se a realização da eletromiografia de fibra única (99% sensível).
Teste imunológico: Consiste, inicialmente, na pesquisa do
anticorpo anti-AChR, com sensibilidade de 85% na MG generalizada. Caso
negativo, é necessário fazer uma busca pelo anti-MuSK.
Além disso,
outros testes podem ser realizados, para aumentar a especificidade do
diagnóstico:
Teste do Edofrônio: É necessário que, no momento do teste, o
paciente apresente algum sinal objetivo de fraqueza muscular, como ptose
palpebral. Na situação de MG, após ser administrado este medicamento, o
paciente apresentará retorno de força uniforme em músculos fracos.
Semiotécnicas: Existem algumas técnicas para avaliar a
fatigabilidade do paciente. As principais são: manter os braços abduzidos por 5
minutos; manter o olhar para cima por mais de 10 segundos; fechar os olhos
contra resistência.
Por fim, após o
diagnóstico ser confirmado, é essencial a investigação de doenças
concomitantes, que estão frequentemente associadas (15% dos casos) e que podem
agravar a MG. Recomenda-se a RC de tórax, uma vez que a maioria dos pacientes
apresentam alterações no timo.
Relacionando com o caso clínico: A anamnese e o exame físico da paciente
demonstraram evidências muito sugestivas de MG:
- Hiporreflexia: Geralmente os reflexos
estão normais - Fraqueza nos membros superiores e
inferiores e no pescoço - Marcha alterada: Não necessariamente
presente - Alterações nos testes dos III, IV, VI,
VII, XI e XII pares de nervos cranianos - Testes que demonstraram fatigabilidade
Ressalta-se que o
cognitivo, o tônus, a sensibilidade, coordenação e equilíbrio, geralmente estão
preservados.
A confirmação do
diagnóstico foi feita a partir do padrão decremental no estudo eletroneuromiográfico
e pesquisa positiva para anti-MuSK. A pesquisa para outras comorbidades mostrou
alteração no volume do timo. Ressalta-se que um exame negativo para anti-MuSK e
para anti-AChR não descarta o diagnóstico de MG, uma vez que outros anticorpos
podem estar envolvidos, bem como outras coisas podem interferir no resultado.
Ademais, a paciente apresenta DMI.
A MG juvenil é
rara no meio pediátrico, mas é de suma importância que o diagnóstico seja feito
o mais rápido possível, dada a possibilidade de maior agressividade da doença,
podendo levar a óbito ou interferir demasiadamente na qualidade de vida do
paciente, como aconteceu no caso acima. Assim, os médicos devem estar atentos e
inserir a MG como diagnóstico diferencial.
4. Os clínicos podem escolher sequências e combinações de terapia para o
tratamento de MG a partir de quatro pilares: Imunoterapia, imunossupressores,
anticolinesterásicos e timectomia.
Inicia-se com
inibidores da acetilcolinesterase em doses padronizadas, sendo reservado o uso
de imunossupressores em casos selecionados, geralmente nas MG generalizadas ou
refratárias às abordagens iniciais básicas. Assim, deve-se tentar sempre o
controle da doença com a menor dose necessária.
Tratamento de manutenção:
Anticolinesterásicos: A piridostigmina é a droga mais
escolhida para esse fim. Na maioria dos doentes a resposta é progressiva, mas
incompleta e pode diminuir com o tempo
Imunossupressores: Os efeitos máximos surgem depois de
alguns meses. A prednisolona é o mais usado e é eficaz no controle dos sintomas
e diminuição de exacerbações. A associação com a azatioprina em pacientes de
uso crônico se faz eficaz para reduzir a dosagem da prednisona. Além disso, a
ciclosporina e a ciclofosfamida são alternativas que são usadas em casos refratários
Imunoglobulina: Pode ser usada em casos de crise miastênica,
preparação para timectomia ou para uso crônico por pelo menos um ano.
Modalidades terapêuticas não
farmacológicas:
Plasmaférese: Mesmas indicações de uso da imunoglobulina,
exceto em relação ao uso crônico.
Timectomia: Deve ser feita em pacientes com timoma e em
pacientes com MG generalizada entre a adolescência e 60 anos, uma vez que pode
alterar o curso da doença. Contudo, está associada a elevadas taxas de
mortalidade. Evidências sugerem que há melhora em 85% dos casos após a
timectomia, destes, 35% alcançam remissão livre de medicação. Entretanto, a
melhora costuma ser retardada em meses ou anos.
Outras terapias
complementares são importantes, como a hidroterapia, fisioterapia, terapia
ocupacional e atividade física, visando a readaptação às atividades da vida
diária
Relacionando com o caso: Foi iniciado um tratamento de
manutenção com o uso inicial de piridostigmina, apresentando melhora clínica.
Além disso, devido alteração do timo e da paciente ser adolescente e possuir MG
generalizada, foi indicada a timectomia.
5. Há várias hipóteses que devem ser colocadas como diagnóstico
diferencial:
- Induzida por fármacos: Penicilamina pode gerar quadro
semelhante. Aminoglicosídeos podem exacerbar a fraqueza muscular ou provocar - O botulismo: Paralisia simétrica descendente com
envolvimento dos N. cranianos - A sarcoidose: Pode originar paralisia de quase todos
os nervos cranianos. - Síndrome miastênica de Eaton-Lambert: Um dos principais diagnósticos
diferenciais. Embora esteja mais frequentemente associado ao carcinoma de
pequenas células do pulmão, pode ocorrer como síndrome paraneoplásica noutros
tipos de neoplasias. Verifica-se envolvimento da musculatura proximal dos
membros, os reflexos estão abolidos ou diminuídos, há frequentemente alterações
autonômicas (xerostomia, xeroftalmia etc.) e um aumento da resposta muscular
com a estimulação repetida.
Além desses, há
também: ELA, massas intracranianas, distrofias musculares, paralisia bulbar
progressiva, hipertireoidismo, neurastenia e miopatia mitocondrial.
