Caso Clínico: Síndrome de DRESS | Ligas

Paciente do sexo feminino, 43 anos, branca, professora, residente e procedente de Brasília. Há 2 semanas iniciou tratamento para epilepsia e estava em uso de Tegretol. Deu entrada no Pronto Socorro em mau estado geral, com queixa de náusea e vômito, apresentando exantema maculopapular morbiliforme em tronco e membros superiores, febre de 39,6°C, com anasarca, linfadenomegalia cervical e discreta icterícia (+/4).

Ao exame físico apresentava dor de baixa intensidade à palpação profunda no quadrante superior direito e hepatomegalia. 

No exame laboratorial apresentou proteína C reativa (PCR) em 58 mg/dl, alanina aminotransferase (ALT) 90 U/L (VR: 7-35), aspartato amino transferase (AST) 100 U/L (VR: 13-35), gama glutamil transferase (GGT) 35 UI/L (VR: 11-50), Bilirrubina direta em 1,25 mg/dl e eosinófilos de 2.500 células/μL. Foi diagnosticada com a Síndrome DRESS e conduzida a tratamento em unidade de terapia intensiva com suspensão imediata do Tegretol, estabilização e início da corticoterapia (prednisolona na dose de 1 mg/kg/dia), evoluindo com boa resposta e redução dos sintomas apresentados.

Questões para orientar a discussão

1- Por que a S. DRESS tem uma forte relação com a reativação de diversos vírus do grupo herpes?

2- Padrão que diferencia Síndrome de DRESS de outras farmacodermias?

3- Explique a apresentação clínica e as principais causas de morte relacionada a S. DRESS.  

4- Quais os exames laboratoriais complementares úteis para o diagnóstico?

5- Quais os critérios diagnósticos para S. DRESS? 

6- Qual a importância da intervenção imediata na S. DRESS?  

7- Quais os medicamentos associados à síndrome DRESS?

Respostas

1- Apesar da patogênese dessa síndrome ainda não estar bem elucidada, é importante destacar que inicialmente ocorre a proliferação de linfócitos T ativados, incluindo CD4 e CD8 e o aumento de linfócitos T reguladores. Essas últimas com função de suprimir e regular o sistema imunológico. Essa proliferação de células T reguladoras explica a reativação de herpesvírus humano 6 e 7, Epstein-Barr vírus e citomegalovírus. Essa reativação é uma característica muito comum nos casos de DRESS e apresentam relação com a gravidade do caso. Esse quadro pode ser prolongado e duradouro, pois mesmo após a suspensão da droga, a resposta celular e humoral para o vírus e a desregulação imune subsequente permanecem perpetuando a reação. 

2- A síndrome de DRESS apresenta um longo intervalo entre o uso do medicamento e o início do exantema e outros sintomas. Esse intervalo inclui cerca de 2 a 8 semanas, enquanto as erupções morbiliformes aparecem entre 4 a 9 dias e para síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou necrólise epidérmica tóxica (NET) de 4 a 28 dias. Por isso a importância de conter na anamnese não apenas o passado recente do uso de medicamentos, mas também aqueles que o paciente recebeu até 2 meses antes do aparecimento da erupção cutânea.

Além disso, SSJ e a NET caracterizam-se por pequenas vesículas e máculas purpúricas generalizadas e posteriormente, ocorre descolamento cutâneo, diferentemente do que ocorre na DRESS. Na NET esse descolamento pode atingir mais de 30% da superfície corporal. Ademais a eosinofilia e os linfócitos atípicos não são habitualmente observados na SSJ e na NET sendo mais frequentes, nestas patologias, a leucopenia e a linfopenia. Na SSJ é comum o aumento das enzimas hepáticas, mas a hepatite só ocorre em 10% dos casos, incidência menor que na DRESS. Na síndrome de DRESS, as alterações renais ocorrem pela nefrite intersticial, enquanto que na NET e SSJ, se apresentam com azotemia pré-renal.

Outro diagnóstico diferencial importante a destacar é a pustulose exantemática aguda generalizada (PEAG), no entanto se apresenta com pústulas, predominando nas pregas cutâneas.

3- A apresentação clínica se inicia com o exantema após 2 a 8 semanas de contato com a droga indutora, que começa como morbiliforme e rapidamente progride para eritema infiltrativo, podendo apresentar descamação e púrpura. Acomete principalmente face e tronco e atinge mais de 50% da superfície corporal. 

A gravidade está relacionada principalmente pelo envolvimento de órgãos internos que acontece cerca de 90% dos casos. O órgão mais comumente acometido é o fígado, em torno de 60-80% dos casos, apresentando aumento das transaminases e FA e disfunção hepática com aumento de BT e alteração no coagulograma. As principais causas de morte são as hepatites, podendo apresentar sinais de encefalopatia. 

Outro órgão frequentemente acometido são os rins, de 10 a 30% dos casos, com nefrite intersticial aguda, apresentando aumento de ureia e creatinina e proteinúria discreta. Os pulmões também podem ser acometidos em 5 a 25% dos casos, com tosse e taquidispneia.  

4- Primeiro exame solicitado é o hemograma que pode revelar leucocitose com eosinofilia proeminente (> de 1500/mm3) em 60 a 70% dos casos, sendo característica a presença de linfócitos atípicos em circulação. Também são necessários exames importantes para analisar o acometimento da função hepática e renal, devido à alta incidência de casos (em média 50%) que apresentam aumento das enzimas hepáticas e da creatinina e ureia. 

O exame histológico revela um infiltrado inflamatório linfocitário não específico na derme papilar, por vezes com presença de eosinófilos, associado a edema da derme. 

5- Podemos fazer o diagnóstico da Síndrome DRESS por meio de 2 tipos de critérios: 

Tabela 1

Esse critério da tabela 1 é equivalente ao caso clínico que o paciente se encontre, apresentando febre, linfadenopatia, alterações hematológicas, hepatite e acometimento de outros órgãos.  Temos um seguindo critério que é do RegiSCAR (European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions to Drugs and Collection of Biological Sample) que possui elementos mais simples, dividindo em scores.

Tabela 2

DRESS definido (Score >5);

DRESS provável (Score 4-5);

DRESS possível (Score 2-3);

Não possui a síndrome (Score <2).

6- A síndrome de DRESS apresenta uma mortalidade de aproximadamente 10% e muitas vezes é subestimada pois seus sintomas sistêmicos demoram a aparecer e frequentemente se parecem com a evolução de quadros infecciosos. A identificação da síndrome precocemente é importante para que a medida imediata seja a suspensão do fármaco implicado, sendo relatado um aumento da mortalidade quando o fármaco não é retirado precocemente. No entanto, o exantema, a febre e a hepatite podem persistir, mesmo após a suspensão do fármaco. 

É importante destacar que os fármacos anticonvulsivantes carbamazepina, fenitoína e fenobarbital produzem os mesmos metabólitos intermediários e não devem ser usados como alternativa terapêutica quando um doente desenvolve síndrome de DRESS com um desses fármacos. Muitos autores ainda defendem o uso de corticosteróides tópicos de média potência, devido a boa resposta na resolução do exantema. No entanto, a corticoterapia oral reserva-se, principalmente, para as situações em que existe envolvimento de órgãos sistêmicos. A dose inicial é de 0,5-1mg/kg/dia, com redução após 8 a 12 semanas ou mais, quando o intuito for evitar uma recidiva, pois quando se reduz ou suspende a corticoterapia os sintomas podem retornar.

Caso o paciente apresente DRESS com envolvimento grave de órgãos e baixa resposta à corticoterapia sistêmica ou em caso de contraindicação destes, fica indicado como tratamento de segunda linha a ciclosporina oral em uma dose de 3 a 5mg/kg duas vezes ao dia durante sete dias.

7- Vários medicamentos podem desencadear a Síndrome DRESS, mas alguns estão mais frequentemente relacionados à síndrome, como é o caso das drogas listadas na tabela abaixo.

Tabela 3

Autores e revisores

Autor: Anna Luiza Brito Franceschini, Paola Cristine Ferigolo

Revisor: Guilherme Henrique dos Santos

Orientador: Jule R. O. G. Santos 

Liga: Liga de Emergências Médicas do Distrito Federal (LEM-DF) 

Referências

CHO, YT.; YANG, CW.; CHU, CY. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): Na Interplay among Drugs, Viruses, and Immune System. International Journal of Molecular Sciences, 2017. Disponível em https://www.researchgate.net/publication/317485615_Drug_Reaction_with_Eosinophilia_and_Systemic_Symptoms_DRESS_An_Interplay_among_Drugs_Viruses_and_Immune_System Acesso em 02 abr. 2021.

FERREIRA, M. I. P. L. et al. DRESS: relato de caso com estudo genético. Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI, 2017. Disponível em: http://aaai-asbai.org.br/datalhe_artigo.asp?id=844 Acesso em 25 mar. 2021.

LEE, H. Y. et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). UpToDate, 2020. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/drug-reaction-with-eosinophilia-and-systemic-symptoms-DRESS Acesso em 30 mar. 2021.

NETO, J. Z. et al. Síndrome de DRESS: relato de caso. Fag Journal Of Healt, 2020. Disponível em https://fjh.fag.edu.br/index.php/fjh/article/view/276/220 Acesso em 26 mar. 2021.

SAMEL, A.; CHU, CY. Drug Eruptions. UpToDate, 2020. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/drug-eruptions Acesso em 28 mar. 2021.

SOUSA, J. M.; NASCIMENT, H.; JUNIOR, R. B. Síndrome DRESS em pacientes oftalmológicos. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia, 2016. Disponível em https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27492016000300192 Acesso em 28 mar. 2021.