Área: Genética
Autores:
Pedro Fellipe de Azevedo Rangel
Revisor: Allan
Cristhyan Alves Carvalho
Orientador: Vicente
de Paulo Teixeira Pinto
Liga:
Sociedade Acadêmica de Genética Médica de Sobral
Apresentação do caso clínico
F.O.S, sexo masculino, 18
anos, caucasiano, solteiro, estudante, procedente e residente de Sobral – CE,
com histórico de tosse crônica e produtiva, além de infecções pulmonares recorrentes
por Pseudomonas aeruginosa e Burkholderia cepacia desde os 4 anos de idade, procurou
ambulatório de clínica medica com queixa de dor abdominal em quadrante superior
direito iniciada há 24 horas, sendo direcionado à internação e à realização de
exames. A dor em questão foi referida como de início súbito, em pontada,
irradiando para o dorso, atribuído nível 8 na escala EVA, posição genupeitoral
como fator de melhora e sem fatores piora. Como sintomas associados foram relatadas
náuseas, vômito, e esteatorreia, além de agravamento dos episódios de tosse. Nega
doenças dos pais, entretanto afirma que seu irmão nascido há 3 meses obteve
complicações ao nascer, incluindo relatos de “suor bastante salgado”.
Ao
exame físico, o paciente encontrava-se em estado geral regular, orientado em
tempo e espaço, lúcido, febril (38,5 °C), anictérico e
acianótico, desidratado, taquidispineico (FR = 25 IRPM), taquicárdico (FC = 120
bpm), e normotenso (110 x 70 mmHg). Aparelho respiratório com ausculta de
estertores grossos disseminados nos dois hemitórax e diminuição da
expansibilidade. O exame do abdome revelou dor à palpação superficial. Foram
solicitados exames laboratoriais, radiografia de tórax e o teste do suor.
Os
exames laboratoriais revelavam: Leucócitos 16.800 mm3, TGO 260 UI/L, Glicemia
220mg/dL e LDH 370 mg/dL, dosagem sérica de amilase (500 UI/L) e lipase (450
UI/L), confirmando o diagnóstico de pancreatite aguda do paciente. Sobre a
radiografia foi encontrada bronquiectasia dos pulmões direito e esquerdo. A
iontoforese pela pilocarpina (teste do suor) revelou 62 mEq/l, direcionando o
diagnóstico para fibrose cística. Após a análise de tais resultados, foi
realizado o sequenciamento completo do gene CFTR,
evidenciando a mutação indicativa da doença genética fibrose cística.
Questões para orientar a discussão
1. Qual o padrão de herança e mutação da Fibrose
Cística (FC)?
2. Pelo que é responsável o gene CFTR, mutado na FC?
3. Quais as principais complicações da FC?
4. Quais as condutas de tratamentos possíveis?
5. Como se dá o diagnóstico precoce efetivo da FC?
Respostas
1. A fibrose cística (FC) é a doença autossômica
recessiva mais comum em euro-descendentes, com uma incidência estimada de 1
caso a cada 2.500 nascimentos. O gene associado a essa doença é denominado CFTR
e se localiza no cromossomo 7, sendo dividido em 27 éxons. A probabilidade de
um filho afetado com FC é de 1 em 4, ou 25%, para filhos de um casal em que
ambos são portadores de uma mutação. O risco de um indivíduo com FC ter filhos
afetados depende de seu parceiro – se o parceiro for portador da doença o risco
será de 50%. As mutações no gene CFTR podem ser classificadas 4 diferentes
grupos, de acordo com os mecanismos pelos quais interrompem a função de CFTR:
Classe I – Mutações que
inibem ou reduzem a produção da proteína (fenótipos mais graves de FC ou
intermediários;
Classe II – Mutações que
afetam o processamento da proteína;
Classe III – Mutações que
afetam a regulação do canal de Cl- (associadas a fenótipos leves);
Classe IV – Mutações que
afetam o transporte de Cl-.
2. O gene CFTR codifica uma proteína que
funciona como um canal direto na membrana epitelial que realiza o transporte do
íon cloro através da membrana apical e o interior da célula, sendo regulado por
cAMP. A proteína CFTR é uma glicoproteína, integrante da família de
transportadores de membrana acoplados a ATP, que se localiza na membrana apical
de células epiteliais das vias aéreas, do intestino, dos tecidos reprodutivos e
das glândulas exócrinas. Além de funcionar como um canal de cloro, a proteína CFTR
também atua como um regulador de condutância, exercendo influências modulatórias
sobre outros canais iônicos (Na+ e K+). Essa proteína regula o transporte de
Na+ através da interação com o canal de sódio epitelial (ENaC). Esta interação
entre CFTR e ENaC é biologicamente relevante porque o balanço entre a secreção
de cloro mediada pelo CFTR e a reabsorção de Na+ mediada pelo ENaC regulam a
quantidade de sais e água nos fluidos encontrados na superfície celular de
alguns tecidos. As mudanças no muco são consideradas secundárias ao distúrbio
no transporte de íons cloreto.
3. Poucas doenças infantis exibem
manifestações tão próteas quanto as da FC. Os sinais e sintomas são extremamente
variáveis e sendo: desde brandos a graves; da presença ao nascimento até o
início anos mais tarde; e de envolvimento de um único sistema orgânico até
o envolvimento de vários sistemas. Aproximadamente 5-10% dos casos são
atendidos no nascimento ou logo em seguida ao nascimento em virtude de uma
crise de íleo meconial.
A FC é caracterizada principalmente por
doença pulmonar progressiva, disfunção pancreática exócrina e concentração
elevada de eletrólitos no suor. Secreções mucosas atipicamente viscosas que
bloqueiam as vias respiratórias e os ductos pancreáticos são responsáveis pelas
duas manifestações clínicas mais importantes: infecções pulmonares recorrentes
e crônicas, além de insuficiência pancreática.
As alterações pulmonares são as
complicações mais graves dessa doença, provenientes de obstrução e infecção das
passagens de ar secundárias às secreções de muco viscoso das glândulas
submucosas da árvore respiratória. Infecções sobrepostas causam bronquite
crônica grave e bronquiectasia; além de desenvolvimento comum de abscessos
pulmonares. Staphilococcus aureus, Haemophilus influenzae e Pseudomonas aeruginosa
são os três organismos mais comuns responsáveis por infecções pulmonares, além
de outra Pseudomona, Burkholderia cepacia. Complicações cardiorrespiratórias,
como tosse crônica, infecções pulmonares persistentes, doença pulmonar
obstrutiva e cor pulmonale, constituem a causa mais comum de óbito.
Anormalidades pancreáticas estão
presentes em 85-90% dos pacientes com FC. Nos casos mais brandos, pode haver
apenas acúmulos de muco nos pequenos ductos, com certa dilatação das
glândulas exócrinas. Nos casos mais avançados, geralmente vistos em
crianças mais velhas e adolescentes, os ductos são completamente obstruídos,
causando atrofia das glândulas exócrinas e fibrose progressiva. A perda total
da secreção exócrina pancreática prejudica a absorção de gordura, de
maneira que a avitaminose A pode contribuir para a metaplasia escamosa do
epitélio de revestimento dos ductos no pâncreas, já comprometidos pelas
secreções mucosas condensadas. Azoospermia e infertilidade são encontradas
em 95% dos machos afetados que sobrevivem até a fase adulta; ausência
bilateral dos ductos deferentes é um achado frequente nesses pacientes.
4. A FC é uma doença complexa que exige
uma abordagem holística para o seu tratamento. A despeito do grande avanço
sobre o conhecimento da FC, o tratamento da doença é baseado no tratamento
sintomático e na correção das disfunções orgânicas. A FC é uma doença
multissistêmica, mas o envolvimento pulmonar é a causa principal de morbidade e
mortalidade.
O regime terapêutico padrão para a doença
pulmonar inclui: antibioticoterapia, higiene das vias aéreas e exercício,
agentes mucolíticos, broncodilatadores, agentes antinflamatórios, suporte
nutricional e suplementação de oxigênio.
Os pacientes com FC e fenótipo de
insuficiência pancreática exócrina devem receber suplementação de enzimas
pancreáticas nas refeições e lanches. A dose inicial de enzimas para o adulto é
aproximadamente 500 U de lípase/kg/refeição e metade dessa dose nos lanches. As
doses devem ser ajustadas de acordo com as necessidades clínicas até o máximo
de 2.500 U de lípase/kg/refeição. Os pacientes com insuficência pancreática
estão predispostos à má absorção das vitaminas lipossolúveis A, D, E e K. A
suplementação dessas vitaminas é recomendada de rotina.
5.
Para casais em risco de terem filhos com FC e com mutação ou mutações
identificadas, é possível oferecer diagnóstico pré-natal (DPN) e diagnóstico
genético pré-implantacional (DPI). O DPN é realizado através da pesquisa das
mutações em tecido fetal; e o DPI consiste em um conjunto de procedimentos e
técnicas que permite identificar anormalidades cromossômicas ou doenças gênicas
no embrião poucos dias após a concepção realizada por fertilização assistida.
Considerando a complexidade da informação genética relacionada à FC e das
alternativas reprodutivas que estão surgindo, é muito importante a
disponibilização do aconselhamento genético para o paciente e sua família.
