Antagonistas colinérgicos são fármacos que se ligam aos colinoceptores (muscarínicos ou nicotínicos) e previnem os efeitos da acetilcolina (ACh) ou outros agonistas. Os fármacos mais comuns na clínica são os bloqueadores seletivos dos receptores muscarínicos. Os efeitos da inervação parassimpática são interrompidos, e as ações da estimulação simpática ficam sem oposição. Um segundo grupo de fármacos, os bloqueadores ganglionares, mostra preferência pelos receptores nicotínicos dos gânglios simpáticos e parassimpáticos. Clinicamente, são os fármacos menos importantes entre os anticolinérgicos.
Uma terceira família de compostos, os bloqueadores neuromusculares (BNMs) (principalmente antagonistas nicotínicos), interferem na transmissão dos impulsos eferentes aos músculos esqueléticos. Esses fármacos são empregados no relaxamento da musculatura esquelética na anestesia, durante a cirurgia, na intubação e em vários procedimentos ortopédicos.
No Brasil, rocurônio, atracúrio, cisatracúrio e succinilcolina são os principais bloqueadores neuromusculares usados em casos de cirurgia. É comum usar somente o critério clínico para avaliar se o paciente está recuperado do relaxante. As principais complicações atribuídas aos BNM são a curarização residual e o bloqueio prolongado. O bloqueio residual ou prolongado se registra, possivelmente, como consequência do alto índice do uso de critérios clínicos para diagnosticar se o paciente está recuperado.
Imagem 1: Locais de ação dos antagonistas colinérgicos.
Conceito
Os BNMs bloqueiam a transmissão colinérgica entre o terminal nervoso motor e o receptor nicotínico no músculo esquelético; Eles são semelhantes quimicamente à ACh e atuam como antagonistas (tipo não despolarizante) ou como agonistas (tipo despolarizante) nos receptores da placa motora da JNM. Os BNMs são úteis clinicamente, pois permitem a recuperação mais rápida da anestesia e diminuem a depressão respiratória pós-cirúrgica.
Bloqueadores Não Despolarizantes (Competitivos)
Mecanismo de ação
a. Doses baixas: Os fármacos não despolarizantes bloqueiam competitivamente a ACh nos receptores nicotínicos. Logo, impedem a despolarização da membrana da célula muscular e inibem a contração muscular. A ação competitiva pode ser superada pela administração de inibidores da colinesterase, como neostigmina e edrofônio, que aumentam a concentração de ACh na JNM. Os anestesiologistas empregam essa estratégia para diminuir a duração do bloqueio neuromuscular.
b. Doses elevadas: Os bloqueadores não despolarizantes podem bloquear os canais iônicos na placa motora. Isso leva a um enfraquecimento adicional na transmissão neuromuscular, reduzindo, assim, a possibilidade de os inibidores da colinesterase reverterem a ação dos bloqueadores não despolarizantes.
Ações
Nem todos os músculos são igualmente sensíveis aos bloqueadores competitivos. Os músculos pequenos de contração rápida da face e dos olhos são mais suscetíveis e são paralisados primeiro, seguidos de dedos, pernas, músculos do pescoço e do tronco. Em seguida, são atingidos os músculos intercostais e, finalmente, o diafragma. Os músculos se recuperam na ordem inversa.
Farmacocinética
Todos os BNMs são injetados por via intavenosa (IV) ou ocasionalmente por via intramuscular (IM), pois não são eficazes por via oral. Esses fármacos possuem duas ou mais aminas quaternárias na sua estrutura anelar volumosa, que previnem sua absorção no intestino. Eles penetram pouco nas membranas, não entram nas células e nem atravessam a barreira hematencefálica. Vários desses fármacos não são biotransformados, e suas ações terminam por redistribuição.
Efeitos adversos
Em geral, os fármacos são seguros, com efeitos adversos mínimos.
Interações farmacológicas:
a. Inibidores da colinesterase: Fármacos como neostigmina, fisostigmina, piridostigmina e edrofônio podem superar a ação dos BNMs não despolarizantes. Contudo, com o aumento da dosagem, os inibidores da colinesterase podem causar bloqueio despolarizante devido à elevada concentração de ACh na membrana da placa motora. Se o bloqueador neuromuscular entrou no canal iônico, os inibidores da colinesterase são incapazes de reverter o bloqueio.
b. Anestésicos hidrocarbonetos halogenados: Fármacos como o desflurano potencializam o bloqueio neuromuscular por ação estabilizante na JNM. Esses fármacos sensibilizam a JNM aos efeitos dos BNMs.
c. Antimicrobianos aminoglicosídeos: Fármacos como a gentamicina e a tobramicina inibem a liberação de ACh dos nervos colinérgicos, competindo com os íons cálcio. Eles atuam sinergicamente com o pancurônio e outros bloqueadores competitivos, aumentando o bloqueio.
d. Bloqueadores dos canais de cálcio: Esses fármacos podem aumentar o bloqueio neuromuscular dos bloqueadores competitivos.
Imagem 2: Mecanismo de ação dos fármacos bloqueadores neuromusculares competitivos
Fármacos Despolarizantes
Tais fármacos atuam por despolarização da membrana plasmática da fibra muscular, similarmente à ação da ACh. Entretanto, são mais resistentes à degradação pela acetilcolinesterase (AChE) e, assim, despolarizam as fibras musculares de modo mais persistente. A succinilcolina é o único usado atualmente.
Mecanismo de ação
O bloqueador neuromuscular despolarizante succinilcolina liga-se ao receptor nicotínico e atua como a ACh, despolarizando a junção neuromuscular, mas não é destruída instantaneamente pela AChE, e, por isso, persiste em concentração elevada na fenda sináptica, fixado ao receptor por um tempo maior e causando uma estimulação constante do receptor.
Fase I: O fármaco causa a abertura do canal de sódio associado ao receptor nicotínico, o que resulta na despolarização do receptor. Isso leva a abalos contráteis transitórios do músculo (fasciculações). A ligação persistente torna o receptor incapaz de transmitir impulsos adicionais.
Fase II: Com o tempo, a despolarização contínua dá origem a uma repolarização gradual quando o canal de sódio se fecha ou é bloqueado. Isso causa resistência à despolarização e paralisia flácida.
Ações
Como ocorre com os bloqueadores competitivos, os músculos respiratórios são paralisados por último. A succinilcolina inicialmente provoca breves fasciculações no músculo, causando dor muscular. Isso pode ser evitado com a administração prévia de pequena dose de bloqueador neuromuscular não despolarizante, antes da succinilcolina. Em geral, a duração da ação da succinilcolina é extremamente curta, devido à rápida hidrólise pela pseudocolinesterase. Contudo, a succinilcolina que alcança a JNM não é biotransformada pela AChE, permitindo que o fármaco se ligue a receptores nicotínicos. A sua redistribuição ao plasma é necessária para a biotransformação (a vantagem terapêutica dura poucos minutos).
Usos terapêuticos
Devido ao rápido início, a succinilcolina é útil quando é necessária intubação endotraqueal rápida durante a indução da anestesia (a ação rápida é essencial quando a aspiração do conteúdo gástrico deve ser evitada durante a intubação). Ela também é usada durante tratamento com choque eletroconvulsivo. 4. Farmacocinética: A succinilcolina é injetada por via IV. Sua breve duração de ação resulta da redistribuição e da rápida hidrólise pela pseudocolinesterase do plasma. Por isso, algumas vezes, ela é administrada por infusão contínua para manter um efeito mais longo. O efeito do fármaco desaparece rapidamente ao ser descontinuado. 5. Efeitos adversos: a. Hipertermia: A succinilcolina potencialmente pode induzir hipertermia maligna em pacientes suscetíveis.
Imagem 2: Mecanismo de ação dos bloqueadores neuromusculares despolarizantes.
Intubação Orotraqueal e COVID-19
O mundo hoje enfrenta a pandemia do novo coronavírus (SARS Cov-2), conhecido como COVID-19. Ele provoca na maioria dos casos uma síndrome gripal, no entanto, podem eventualmente levar a infecções respiratórias graves, caracterizada por pneumonia que pode levar à síndrome respiratória aguda grave (SRAG) e choque séptico. Recomenda-se que a intubação orotraqueal (IOT) nestes pacientes, a qual deve ser realizada idealmente com a Intubação de Sequência Rápida (ISR), que é uma técnica que consiste na administração de medicamentos, de acordo com uma sequência que inclui anestesia, seguida de sedação e bloqueio neuromuscular. É desejável que tais medicamentos tenham rápido início e duração de ação.
Os medicamentos preconizados para iniciar a ISR são Lidocaína sem vasoconstritor 2% (1,5mg/kg) e o Fentanil (2 a 3 mcg/Kg), considerados como pré-medicação e devem ser realizados em média 3 minutos antes da indução. Esses fármacos têm como objetivo reduzir a atividade simpática pela intubação, com propriedade de abolir os reflexos laríngeos, reduzindo assim a reatividade das vias aéreas . Em seguida, a Cetamina (1,5mg a 2mg/kg), um potente agente sedativo, foi escolhida como um fármaco de indução nos casos de COVID-19. A escolha se justifica, pela sua estabilidade hemodinâmica associada a propriedades broncodilatadoras, no entanto, possui como contraindicação a hipertensão arterial, e nesse caso, pode ser substituída por outros sedativos como Etomidato (0,3mg/kg).
Após a perda do reflexo ciliar e da responsividade (aproximadamente 45 segundos a 1 minuto) após a sedação, é administrado o bloqueador neuromuscular, seja Succinilcolina (1,0mg/kg) ou Rocurônio (1,2mg/kg), que tem como propósito de facilitar a intubação e evitar tosse do paciente durante o processo. Após a administração do bloqueador neuromuscular, a IOT deve ser iniciada. Poderão ser acrescidos Fentanil e Midazolam para sedação e analgesia imediatas pós-IOT, porém tem potencial de causar bradicardia e hipotensão arterial, sendo necessário o uso de vasopressores (fenilefrina, efedrina e noradrenalina) e cristalóides.
Autor(a): Sofia Cisneiros Alves de Oliveira – @sofiacisneiros
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências
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