Os betabloqueadores adrenérgicos inibem as respostas cronotrópicas, inotrópicas e vasoconstritoras à ação das catecolaminas epinefrina e norepinefrina nos receptores beta-adrenérgicos do sistema cardiovascular.
Existem 3 tipos de receptores β: β1, β2 e β3. Eles estão ligados às proteínas Gs, que, por sua vez, estão unidas à adenilato ciclase. A ligação do neurotransmissor aos receptores provoca aumento na concentração do segundo mensageiro celular, o monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Os efetores do AMPc incluem as proteínas quinases dependentes de AMPc (PKA), que medeiam alguns eventos intracelulares após a ligação do hormônio. O efeito final da ativação do receptor depende da sua localização no órgão-alvo2.
Conceitos Básicos
Hipertensão Arterial
A Pressão Arterial (PA) é a pressão que o sangue exerce sobre a parede dos vasos à medida que está circulando por todo o corpo. A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) é dada como o aumento da pressão que o sangue exerce sobre a parede dos vasos, assim, podendo causar problemas em diversos órgãos-alvo, como por exemplo, rins, coração e olhos, caso o paciente já apresente algum problema em algum desses órgãos, esse comprometimento pode ser agravado pela HAS.
A HAS é uma das causas mais comuns de complicações cardiovasculares, entretanto, fazendo o manejo correto, pode-se tanto evitar o acontecimento destas futuras complicações, como tratar as comorbidades.
Sistema Nervoso Simpático
O Sistema Nervoso Simpatico (SNS) é um sistema que excita o organismo, para que este consiga passar por situações de estresse sem grandes danos, possui fibras pré-ganglionares, que são mais curtas que as pós-ganglionares.
As mensagens viajam através do SNS em um fluxo bidirecional. As mensagens eferentes (que saem do sistema) podem desencadear mudanças em diferentes partes do corpo simultaneamente. Por exemplo, o sistema nervoso simpático pode acelerar os batimentos cardíacos; dilatar as passagens dos brônquios; diminuir a motilidade do intestino grosso; constringir vasos sanguíneos; aumentar o peristaltismo do esôfago; causar a dilatação da pupila, piloereção e transpiração; além de aumentar a pressão sanguínea. As mensagens aferentes (que chegam ao sistema) podem transmitir sensações como calor, frio ou dor.
A primeira sinapse (na cadeia sináptica) é mediada por receptores nicotínicos fisiologicamente ativados pela acetilcolina, e a sinapse-alvo é mediada por receptores adrenérgicos fisiologicamente ativados por norepinefrina ou epinefrina.
Tipos de Receptores
As ações específicas do receptores β incluem:
Receptores β1
• Aumento do débito cardíaco, aumento da frequência cardíaca e do volume ejetado em cada batimento (aumento da fração de ejeção).
• Liberação de renina nas células justaglomerulares.
• Lipólise do tecido adiposo.
Receptores β2
Os receptores β2 são receptores adrenérgicos em maior quantidade nos músculos lisos e promovem:
• Relaxamento da musculatura lisa, por exemplo, no brônquios;
• Lipólise do tecido adiposo;
• Relaxamento gastrintestinal, do esfíncter urinário, e do útero gravídico;
• Relaxamento da parede da bexiga;
• Dilatação das artérias do músculo esquelético;
• Glicogenólise e gliconeogênese;
• Aumento da secreção das glândulas salivares;
• Inibição da liberação de histamina dos mastócitos;
• Aumento da secreção de renina dos rins.
Receptores β3
São receptores adrenérgicos que causam efeitos metabólicos, nos quais as ações específicas incluem, por exemplo, a estimulação da lipólise do tecido adiposo.
Diferença entre os Betabloqueadores
Os betabloqueadores não são idênticos, pois diferem na seletividade aos receptores adrenérgicos (β1 e β2), e alguns apresentam efeitos vasodilatadores por ações diversas, como antagonismo do receptor alfa-1 adrenérgico ou aumento da liberação de óxido nítrico.
Seletividade e Solubilidade
Os betabloqueadores podem ser diferenciados em três categorias de acordo com a seletividade:
a) Não seletivos: bloqueiam os receptores adrenérgicos β1, encontrados principalmente no miocárdio, e os β2, encontrados no músculo liso, nos pulmões, nos vasos sanguíneos e em outros órgãos. Em consequência, apresentam efeitos periféricos mais acentuados como aumento da resistência arterial periférica e broncoconstrição.
Os exemplos mais utilizados desta categoria são propranolol, nadolol e timolol. Um dos não seletivos, o pindolol, apresenta uma atividade simpatomimética intrínseca, pois age como um agonista adrenérgico parcial e, portanto, promove menos bradicardia e broncoconstrição que os demais betabloqueadores desta categoria.
b) Cardiosseletivos: bloqueiam apenas os receptores β1 adrenérgicos, presentes em maior parte no coração, no sistema nervoso e nos rins e, portanto, sem os efeitos de bloqueio periférico indesejáveis. Contudo, doses muito altas desses medicamentos podem ter ação nos receptores β2.
c) Ação vasodilatadora: manifesta-se por antagonismo ao receptor alfa-1 periférico, como o carvedilol e o labetalol, e por produção de óxido nítrico, como o nebivolol.
A solubilidade em lipídios e água de cada betabloqueador determina sua biodisponibilidade e o perfil de efeitos colaterais. A lipossolubilidade determina o grau no qual um betabloqueador penetra na barreira hematoencefálica e assim leva aos efeitos colaterais no sistema nervoso central (SNC), tais como letargia, pesadelos, confusões e depressão. Determina também a velocidade com que será absorvido pelo organismo. O propranolol é muito lipossolúvel, enquanto o metoprolol é moderadamente lipossolúvel. Os hidrossolúveis, como o atenolol, têm menor penetração tissular, meia-vida mais longa e causam menos efeitos colaterais no SNC.
Imagem 1: Síntese dos Receptores Beta
Mecanismos Anti-hipertensivos
O sistema nervoso simpático é o principal alvo da atividade betabloqueadora. Ele é um dos principais responsáveis pela patologia da hipertensão arterial, tanto pelos efeitos sobre o coração e os vasos, quanto pelas interações com o sistema renina-angiotensina e aldosterona.
Cerca de 20% a 30% dos hipertensos primários têm como principal componente, no mecanismo da hipertensão arterial, o aumento da atividade do sistema nervoso simpático. Assim, o uso de betabloqueadores para o tratamento da hipertensão arterial surge como opção terapêutica com fundamento fisiopatológico muito evidente. Há evidências bem estabelecidas de que os betabloqueadores reduzem efetivamente ambas as pressões, sistólica e diastólica, e também a hipertensão sistólica isolada.
O bloqueio dos receptores β1 adrenérgicos causa redução da frequência e da contratilidade do coração, e, assim, a redução do débito cardíaco. Já a ação nas células justaglomerulares renais diminui a liberação de renina. Também existem relatos de que os betabloqueadores promovem readaptação dos barorreceptores e diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas.
Já os betabloqueadores de geração mais recente, como carvedilol e nebivolol, apresentam ação vasodilatadora como um mecanismo a mais de redução da pressão arterial, o que implicaria melhor efeito anti-hipertensivo, embora não existam estudos comparativos entre esses novos fármacos e os betabloqueadores mais antigos. Eles costumam ser melhor tolerados graças ao seu efeito de redução da pós-carga e das pressões de enchimento ventricular.
Após algum tempo de uso, os betabloqueadores melhoram o funcionamento do coração, sendo observado o aumento do débito cardíaco e assim por consequência, melhora da qualidade de vida do paciente.
Eliminação e Metabolismo
O Atenolol é eliminado na urina, então se faz necessário o ajuste de dose em pacientes que têm Insuficiência Renal.
Já o Propranolol, Metoprolol e Carvedilol são excretados principalmente através de metabolismo hepático, sendo preciso que sejam monitorados em casos de paciente com Disfunção Hepática.
IMPORTANTE:
Os betabloqueadores são normalmente contraindicados em casos de pacientes com asma, bloqueio atrioventricular de 2º e 3º graus e doença pulmonar obstrutiva crônica.
Efeitos Colaterais
As reações adversas dos betabloqueadores dependem da especificidade pelo subtipo de receptor, de sua distribuição nos receptores β adrenérgicos e de seu grau de solubilidade. Esses fármacos são bem tolerados, embora determinados efeitos colaterais descritos com alguns deles incluam fadiga, depressão, capacidade de exercício diminuída, disfunção sexual e crises de asma.
Os betabloqueadores também têm sido relacionados a efeitos metabólicos indesejáveis que podem influenciar a evolução do paciente com hipertensão arterial, sobretudo quando associados à síndrome metabólica.
Os principais efeitos metabólicos são observados com os betabloqueadores mais antigos, que não apresentam ação vasodilatadora periférica, pois o aumento da resistência vascular diminui a disponibilidade de glicose e reduz seu uso pelo músculo esquelético, o que gera intolerância à glicose. Em consequência, tem sido correlacionado o aparecimento de novos casos de diabetes com o uso de betabloqueadores.
Interações Medicamentosas
Principais interações entre alguns betabloqueadores e algumas classes/medicamentos:
- Agentes Hipoglicemiantes X Propranolol e Atenolol: esconde os sinais da Hipoglicemia;
- Antidepressivos X Propranolol: reduz os efeitos inotrópicos negativos do Propranolol;
- Digoxina X Atenolol e Metoprolol: promove um aumento da toxicidade da Digoxina e pode causar bloqueio atrioventricular;
- Alguns AINE’s X Propranolol: diminui o efeito anti-hipertensivo;
- Varfarina X Propranolol e Atenolol: aumenta nos níveis plasmáticos da Varfarina e aumenta o tempo de protrombina e o RNI, respectivamente;
Autor(a): Sofia Cisneiros Alves de Oliveira – @sofiacisneiros
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências
BORTOLOTTO, Luiz Aparecido; CONSOLIM-COLOMBO, Fernanda M. Betabloqueadores adrenérgicos / Adrenergic betablockers. Rev. bras. hipertens;16(4):215-220, out.-dez. 2009.
GOLAN, D. E.; TASHJIAN, A. H.; ARMSTRONG, E. J.; ARMSTRONG, A. W. Princípios de Farmacologia: A base fisiopatológica da farmacologia. 3a ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2014.
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada. 6a ed. Porto Alegre, RS: Artmed, 2016.
