O primeiro elemento da série dos Benzodiazepínicos, o clordiazepóxido, foi produto inesperado de síntese planejada por Sternbach, em 1961. Testes preliminares em animais mostraram efeitos miorrelaxantes e calmantes, em doses baixas. Esses resultados incentivaram estudos clínicos feitos em voluntários humanos para comprovar os efeitos tranquilizantes. Mais de 2.000 derivados benzodiazepínicos foram sintetizados.
Quanto ao uso clínico, são considerados fármacos de primeira escolha no tratamento da ansiedade. Além disso, podem ser úteis como miorrelaxantes, anticonvulsivantes, pré-anestésicos e anestésicos propriamente ditos. A escolha dos diferentes benzodiazepínicos disponíveis deve ser feita após o diagnóstico da disfunção, bem como após a avaliação das condições físicas do paciente. Com o uso crônico aparece a tolerância em relação tanto aos efeitos adversos quanto aos terapêuticos. No caso do diazepam, com relação à tolerância diante dos efeitos terapêuticos, ela aparece após cerca de 22 semanas.
Pela sua alta eficácia e relativa segurança, os benzodiazepínicos ainda são considerados os principais ansiolíticos, muito embora outros fármacos tenham sido recentemente introduzidos na terapêutica, com essa finalidade. Existe ainda uma prescrição exagerada de Clonazepam (Rivotril) no Brasil. Apesar de ser uma droga excelente nas crises, o seu manejo é cuidadoso.
Farmacocinética
São fármacos lipofílicos, e essa característica pode ser alterada em até 50 vezes, dependendo da polaridade e eletronegatividade dos grupos químicos substituintes. Em sua maioria, os benzodiazepínicos são completamente absorvidos sem antes sofrer biotransformação. Excetua-se o clorazepato, que é descarboxilado no suco gástrico em nordazepam, para depois ser absorvido.
O diazepam é rapidamente absorvido, atingindo o pico máximo em I hora nos adultos e 15 a 30 minutos em crianças. Já o clonazepam e o oxazepam apresentam absorção bastante lenta após a administração oral, levando várias horas para atingir seu pico de concentração plasmática. O alprazolam, o clordiazepóxido e o lorazepam possuem velocidades intermediárias de absorção.
A biotransformação dos principais benzodiazepínicos ocorre no fígado, através de enzimas microssômicas.
Os benzodiazepínicos, em sua maioria, bem como os seus metabólitos, possuem alta afinidade de ligação a proteínas (85-90%). Esse fator limita a utilização da diálise em casos de intoxicação. O volume aparente de distribuição, em média, situa-se entre I a 3 L/kg de peso corporal.
Farmacodinâmica
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório, reduzindo a atividade de diversos NT (como os da amígdala e do CETC). O receptor GABA é composto de 4 subunidades e existem 3 principais subtipos (A, B e C). Esses receptores são canais iônicos controlados por ligantes. O neurotransmissor GABA se liga ao seu receptor e promove um influxo de cloro na célula, o que promove relaxamento muscular, indução do sono, diminuição da ansiedade, abortamento e tratamento proliflático de crise convulsiva.
Agonistas halostéricos (benzodiazepínicos) se ligam a seu sítio e promovem uma frequência maior de abertura do canal iônico acoplado a subunidade do receptor GABA, promovendo um aumento do influxo de cloreto. Ele potencializa o efeito GABA aumentando a frequência de abertura dos canais iônicos.
Os barbitúricos também se ligam a esse receptor, mas eles deixam o canal iônico aberto (e não aumentam a frequência de abertura). Isso promove um influxo maior de cloreto sem o fechamento do canal, o que pode promover um relaxamento muscular muito intenso e não autolimitado, como acontece com os benzodiazepínicos. Muitos pacientes tentam suicídio com fenobarbital. O paciente pode ir a óbito por insuficiência respiratória devido a interrupção das contrações do diafragma pelo relaxamento muscular.
Efeitos Colaterais
O efeito adverso mais comum, ao ser alcançada a concentração plasmática adequada, é a sedação, que varia conforme o paciente, a idade e condições gerais, comandadas por fatores farmacodinâmicos e farmacocinéticos. Ocorrem também lassidão, incoordenação motora, diminuição da velocidade de raciocínio, ataxia, redução das funções físicas e mentais, confusão, disartria, secura da boca e gosto amargo.
A interação com álcool deve ser levada em consideração, podendo ser extremamente grave.
Outros efeitos mais raros são: fraqueza, cefaleia, visão turva, náuseas
e vômitos, desconforto epigástrico e diarreia. Podem ainda aparecer dores nas articulações e no tórax. O nitrazepam e o flurazepam podem ocasionar insônia na primeira semana de uso. Ocasionalmente, o flurazepam pode causar ansiedade, irritabilidade, taquicardia e sudorese. Podem ocorrer euforia e alucinações. Alguns pacientes podem apresentar comportamentos bizarros, hostilidade e agressividade. Paranoia, depressão e tendência ao suicídio são eventos mais raros. Esses efeitos foram a causa da retirada do
comércio de fármacos como o triazolam.
Não se deve esquecer que alguns benzodiazepínicos atravessam a barreira placentária. Assim, recém-nascidos de mães dependentes do fármaco podem desenvolver crises de abstinência. Mães que necessitem utilizar o fármaco durante período de amamentação devem ter seus filhos observados quanto a possíveis efeitos relacionados ao fármaco.
Os pacientes epilépticos que utilizam benzodiazepínicos devem ser avaliados de maneira rigorosa e contínua, mormente se empregarem outros depressores ao mesmo tempo.
Apesar de todos os efeitos apontados, os benzodiazepínicos ainda são considerados fármacos com boa margem de segurança. Mesmo em doses maciças, raramente são fatais, a menos que sejam administrados com outros depressores do SNC. Embora não causem problemas circulatórios ou respiratórios profundos ainda que em doses tóxicas, doses terapêuticas podem comprometer a respiração de pacientes com doença respiratória obstrutiva.
Abuso e dependência
São numerosos os casos de abuso e dependência correlacionados ao uso tanto terapêutico quanto irracional. A dependência pode aparecer tanto com o uso em doses terapêuticas, por tempo prolongado, quanto por doses mais elevadas.
Os sintomas relacionados à abstinência incluem: ansiedade, agitação, irritabilidade, insônia, cefaleia, tremores, tontura, anorexia, náusea, vômitos, diarreia, fraqueza, fotofobia, despersonalização e depressão. Esses sintomas podem surgir até 1 semana após a retirada do medicamento.
Dependem da meia-vida, da conversão em metabólitos ativos e das respectivas meias-vidas. Muitas vezes, a retirada de fármacos com meia-vida longa não acarreta o aparecimento dos sintomas de abstinência. Em outras, com a utilização de fármacos com tempo de ação curto, chega-se a observar sintomas de ansiedade entre as doses.
Mais sobre cada fármaco
ALPRAZOLAM (FRONTAL)
- Apresenta 1 única via de metabolização. A depender da metabolização do indivíduo (idoso, hepatopata), pode necessitar de dose mais altas (perceba que doses elevadas não necessariamente estão relacionadas a quadros mais graves da doença);
- Início de ação: 0,7 a 2,1h (cerca de 1h);
- Metabolização hepática (CYP3A4) e excreção renal;
- Apresentações: 0,25mg, 0,5mg (liberação prolongada), 1mg, 2mg. A formulação sublingual não existe mais no Brasil.
CLONAZEPAM (RIVOTRIL)
- Pico plasmático: 1 a 3h;
- Meia vida: 20 a 40h (pode aumentar em idosos devido a lentificação da metabolização);
- Metabolização hepática (atentar para paciente hepatopata).
- Apresentação: 0,25mg SL, 0,5mg e 2mg VO. Frasco 20ml – gotas (2,5mg/ml) VO.
DIAZEPAM (VALIDUM)
- Se transforma em 3 fármacos ativo e cada um deles apresenta um pico e uma meia vida diferente.
- Meia vida: 3 horas.
- Dose proporcional: 10 mg do Diazepam é menos incisivo é de 2 mg de clonazepam. A equivalência é: 2mg de clonazepam = 20 / 25 mg do Diazepam.
- Metabolização renal.
- Apresenta uma forma injetável, que quando feita IM tem uma liberação errática. Deve ser utilizada de forma IV.
Outros: Lorazepam (lorax).
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Perguntas frequentes:
1 – Qual aplicação clínica?
São considerados fármacos de primeira escolha no tratamento da ansiedade.
2 – Por que ter cuidado quando usar em idosos?
Maior risco de interações medicamentosas, piora do desempenho psicomotor e cognitivo e risco de acidentes de trânsito e domésticos.
3 – Quais efeitos do uso crônico?
Dependência e Tolerância.
