Os inibidores da HMG-CoA redutase, chamados de Estatinas, são fármacos utilizados no tratamento de diversas dislipidemias. O diagnóstico de uma dislipidemia é realizado, laboratorialmente, pela medida das concentrações plasmáticas totais de colesterol, triglicerídeos e lipoproteínas individuais. O tratamento envolve mudanças nos hábitos de vida como alterações alimentares com atividade física, e terapia farmacológica hipolipemiante. Neste texto você compreenderá a classe das Estatinas.
Introdução às dislipidemias
Para você compreender o tratamento, é necessário relembrar pontos sobre a doença de base. As dislipidemias, ou hiperlipidemias, caracterizam-se por níveis plasmáticos elevados de colesterol, triglicerídeos ou ambos, junto com níveis reduzidos de HDL, o que predispõe ao aparecimento da aterosclerose, aumentando o risco de doenças cardiovasculares.
Metabolismo lipídico
Para começar, é importante saber que os lipídeos biologicamente mais relevantes são os fosfolipídios, colesterol, triglicerídeos (TG) e os ácidos graxos. O primeiro forma a estrutura básica das membranas celulares; o segundo é precursor dos hormônios esteroides, ácidos biliares e vitamina D, além de atuar na fluidez e na ativação das enzimas que atuam na membrana; o terceiro constitui uma forma de armazenamento energético mais importante no organismo, sendo depositado nos tecidos muscular e adiposo; e o último é classificado como saturado, monoinsaturado ou poli-insaturado.
As lipoproteínas permitem a solubilização e o carreamento dos lipídeos. São compostas principalmente pelos lipídeos e por apolipoproteínas (apo). As lipoproteínas relevantes são:
- Ricas em triglicerídeos (TG): Quilomícrons (QM) e VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa – Very low density lipoprotein);
- Ricas em colesterol: LDL (lipoproteína de baixa densidade – Low density lipoprotein) e HDL (lipoproteína de alta densidade – High density lipoprotein).
Metabolismo das lipoproteínas
Ciclo exógeno ou intestinal: as gorduras ingeridas (maior parte são TG) são hidrolisadas pelas lipases pancreáticas, além de serem emulsificadas pelos sais biliares liberados na luz intestinal. Para facilitar a absorção intestinal do colesterol, existe um transportador chamado de proteína Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1-L1), que promove a passagem do colesterol através da borda em escova dos enterócitos. Após serem absorvidas, são usadas na produção dos quilomícrons (QM), os quais alcançam a circulação. Durante a circulação sanguínea, sofrem hidrólise pela Lipase Lipoproteica (LPL), com liberação de ácidos graxos, glicerol e de colesterol não esterificado da superfície destas partículas. Após este processo de lipólise, os ácidos graxos são capturados por células musculares e também adiposas, como dito anteriormente.
Ciclo endógeno ou hepático: as VLDL são sintetizadas e secretadas pelo fígado, sendo liberadas na circulação, aonde os TG das VLDL são hidrolisados pela LPL. Os ácidos graxos liberados são redistribuídos para os tecidos, podendo ser armazenados ou utilizados nos músculos esqueléticos. Uma parte das VLDL dá origem às IDL (Lipoproteínas de Densidade Intermediária – Intermediary density lipoprotein), que são retiradas do plasma. O processo de catabolismo continua e inclui a ação da lipase hepática, resultando na formação das LDL.
Transporte reverso do colesterol: as gorduras, principalmente o colesterol dos tecidos, retornam para o fígado. As HDL nascentes captam colesterol não esterificado dos tecidos periféricos pela ação da lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT), formando as HDL maduras. Por meio da proteína de transferência de CE (CETP), ocorre também a transferência de ésteres de colesterol da HDL para outras lipoproteínas, como as VLDL.
Classificação das dislipidemias
Você deve classificar etiologicamente as dislipidemias seguindo as classificações a seguir:
- Primárias (genéticas): mutações únicas ou múltiplas que promovem a produção demasiada ou a deficiência na depuração dos triglicerídeos e do LDL, ou deficiência na produção ou depuração intensa do HDL;
- Secundárias: causada pelo estilo de vida sedentário com ingestão excessiva de calorias totais, gordura saturada, colesterol e gordura trans, e também por fatores como diabetes, tabagismo, nefropatias, hipotireoidismo, dentre outros.
Tratamento das dislipidemias
O tratamento que você deve implementar a um paciente dislipidêmico gira em torno do risco cardiovascular, que deve ser calculado determinando a presença de doença aterosclerótica ou de equivalentes, com utilização dos escores de predição do risco (Escore de Risco Global – ERG) e reclassificando o risco predito pela presença de fatores agravantes.
Classes e agentes farmacológicos
Existem 5 principais classes de medicamentos, são elas: Inibidores da síntese de colesterol (estatinas), Sequestradores de ácidos biliares, Inibidores da absorção de colesterol, Fibratos e Niacina.
As Estatinas
Os inibidores da síntese de colesterol, mais conhecidos como estatinas, são compostos análogos da enzima HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A redutase). Tornaram-se eficazes na redução dos níveis plasmáticos de LDL, além de diminuição do estresse oxidativo e da inflamação vascular, com aumento da estabilidade das lesões ateroscleróticas. Os fármacos dessa classe são: Lovastatina, Pravastatina, Sinvastatina, Fluvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina e Pitavastatina.
Mecanismo de ação
As estatinas atuam por meio da inibição da enzima HMG-CoA redutase, a qual é a enzima limitante na síntese do colesterol.
A inibição ocorre, pois, existe um componente na estrutura das estatinas que é análogo à da enzima, possuindo alta afinidade com ela e se tornando capaz de inibi-la por competição, de forma parcial e reversível, além de ser dependente da dose, sendo o maior efeito observado com a dose inicial e à cada duplicação subsequente da dose produz uma redução adicional de 6% nos níveis de LDL, em média.
Devido à grande excreção hepática de primeira passagem, o efeito principal acontece no fígado. Sendo assim, ocorre a inibição do colesterol dentro dos hepatócitos, diminuindo as reservas intracelulares de colesterol, desencadeando algumas medidas, como a síntese de maior número de receptores e maior atividade do receptor de LDL na membrana celular (a diminuição da concentração de colesterol ativa uma cascata de sinalização celular, que ativa a proteína de ligação dos elementos reguladores de esteróis 2 (SREBP2), a qual é um fator de transcrição que suprarregula a expressão do gene que codifica o receptor de LDL), causando a retirada rápida dessa lipoproteína da circulação, fazendo com que o conteúdo de colesterol retorne para dentro do hepatócito. Além disso, é importante você saber que as estatinas podem reduzir modestamente os níveis de TG, mediado pela produção diminuída de VLDL e depuração aumentada de lipoproteínas remanescentes pelo fígado, e também produzir um pequeno aumento nos níveis de HDL.
Farmacocinética
- Os fármacos Lovastatina, Sinvastatina e Atorvastatina são metabolizadas pela CYP3A4, enquanto Fluvastatina e Rosuvastatina, e em menor grau a Pitavastatina são metabolizadas por CYP2C9. Pravastatina é metabolizada por outras vias, como a sulfatação. Isso é importante pra você compreender quando for citado as interações medicamentosas;
- Todas as estatinas sofrem grande extração hepática de primeira passagem (o maior percentual é da Sinvastatina);
- Esses fármacos se ligam às proteínas em grande quantidade, exceto pela Pravastatina, que apresenta ligação proteica abaixo de 50%. A meia vida plasmática varia de 1 a 3 horas, com exceção da Atorvastatina (14h), Pitavastatina (12h) e Rosuvastatina (19h);
- A principal via de eliminação das estatinas ocorre pela bile, e a excreção renal ocorre de 5 a 20% da dose absorvida;
- A Sinvastatina é um pró-fármaco inativo de lactona, sendo metabolizado no fígado dando origem ao ácido graxo beta-hidroxilado, na sua forma ativa;
- Como a síntese de colesterol ocorre em sua maior parte à noite, as estatinas (com exceção da atorvastatina e rosuvastatina) devem ser administradas à noite.
- São contraindicadas durante a gravidez, pois a HMG-CoA redutase orienta as células germinativas primordiais em migração.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos da terapia com estatinas são raros. Porém, os mais comuns são os efeitos musculares, que variam desde mialgia, com ou sem elevação da Creatinoquinase (CK), até a rabdomiólise. Devido a isso, a dosagem de CK deve ser realizada principalmente em pacientes com alto risco de eventos musculares (antecedentes de intolerância à estatina; antecedentes familiares de miopatia; o uso de fármacos que aumentem o risco de miopatia). Caso ocorra sintomas musculares como dor, sensibilidade, fraqueza, fadiga, câimbras ou rigidez, deve realizar a dosagem rotineira de CK.
Além disso, as estatinas podem causar elevações nas transaminases (ALT e AST), sendo que na maioria das vezes refletem uma adaptação hepática às alterações da homeostasia do colesterol. Deve-se avaliar a função hepática antes do início da terapia e durante o tratamento, quando forem relatados sintomas sugestivos de hepatotoxicidade, como fadiga, fraqueza, dor abdominal perda de apetite, urina escura ou aparecimento de icterícia.
Outros efeitos adversos estão relacionados a náuseas, desconforto gastrointestinal, insônia e rash cutâneo.
Interações medicamentosas
- As estatinas dependentes da metabolização por CYP3A4 tendem a acumular-se no plasma na presença de fármacos que inibem ou que competem com o citocromo 3A4. Esses fármacos são: Antibióticos Macrolídeos, Ciclosporina, Cetoconazol, alguns dos Inibidores da Protease do HIV, Tacrolimo, Nefazodona, Fibratos, Paroxetina, Venlafaxina e outros. O uso concomitante de estatinas com Amiodarona e Verapamil resulta em risco aumento de miopatia.
- Por outro lado, fármacos como a Fenitoína, Griseofulvina, Barbitúricos, Rifampicina e as Tiazolidinedionas, aumentam a expressão da CYP3A4 podendo reduzir as concentrações plasmáticas das estatinas dependentes da metabolização por CYP3A4.
- Os inibidores da CYP2C9, como o Cetoconazol, Metronidazol, Sulfimpirazona, Amiodarona e Cimetidina, podem aumentar os níveis de Fluvastatina e Rosuvastatina.
- Todas as estatinas sofrem glicosilação, criando assim uma interação com a Genfibrozila.
Usos clínicos
As estatinas são eficazes quando administradas isoladamente ou com Resina, Niacina ou Ezetimiba na redução dos níveis de LDL. Usados na prevenção secundária de IAM e de AVE em pacientes com doença aterosclerótica sintomática (angina, eventos isquêmicos transitórios ou após IAM ou AVE), ou na prevenção primária de doença arterial em pacientes de alto risco em virtude de concentração elevada de colesterol sérico, com outros fatores de risco para aterosclerose, como diabetes ou insuficiência renal.
Autora: Beatriz Baldanza
Instagram: @beatriz.baldanza
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Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências:
1. Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson, G. Farmacologia. 8ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
2. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Goodman & Gilman. Brunton, Laurence L. Editora McGraw-Hill, Artmed, 12ª edição, 2012.
3. Farmacologia Básica e Clínica. Katzung, Bertram G. Mc Graw Hill. 12a edição, 2013.
4. Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacologia. GOLAN, David E. e col. Editora Guanabara Koogan, 3ª edição, 2014.
5. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – Sociedade Brasileira de Cardiologia – 2017
