Resumo de antidepressivos: ação, classes, indicações e mais

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Os fármacos antidepressivos, como o próprio nome já diz, voltam-se ao tratamento do transtorno depressivo maior (TDM, ou simplesmente depressão).

Pacientes que recebem tratamento com qualquer antidepressivo costumam demonstrar melhora dos sintomas, e, quando esta alcança o nível de 50% ou mais de redução dos sintomas, é conhecida como resposta terapêutica.

Fisiopatologia da depressão

Existem algumas teorias para fisiopatogia da depressão:

• 1ª teoria: falha na quantidade de neurotransmissores, sobretudo serotonina e noradrenalina. Essa hipótese já caiu por terra, pois percebeu-se que mesmo que esses neurotransmissores aumentassem de imediato a quantidade desses neurotransmissores na fenda sináptica, os sintomas depressivos só melhoravam em 15 dias.  
• 2ª teoria: up-regulation dos neuroreceptores – não há uma deficiência de neurotransmissor, e sim uma desregulação e disfunção dos neuroreceptores. Essa teoria ainda é mantida atualmente e associada a 3ª teoria, que diz o seguinte:
• 3ª teoria: falha na proteína PTNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), a qual nutre os neurônios do hipocampo. Essa falha gera uma apotose de neurônios do hipocampo (estrutura localizada na face medial do lobo temporal responsável por desempenhar um papel importante nos processos de aprendizagem e memória, sendo um importante componente do sistema límbico). O mecanismo dos antidepressivos nessa teoria seria responsável por regular dessa proteína PTNF, com consequente regeneração dos neurônios do hipocampo.

Opções terapêuticas

Existem diversas abordagens terapêuticas para a depressão, incluindo o tratamento não farmacológico, eletroconvulsoterapia, estimulação mangnética transcraniana, estimulação magnética profunda, cetamina (anestésico utilizado para depressão, sobretudo quando há risco de suicídio), neurofeedback, dieta e alimentação adequada, atividade física, psicoterapia, dentre outros.

Objetivo do tratamento da depressão: remissão completa, definida como melhora superior a 80% dos sintomas. Alguns tratamentos não conseguem causar remissão, mas promovem uma resposta (melhora de cerca de 50% dos sintomas).

Como escolher qual fármaco usar: Todos os antidepressivos têm uma boa eficácia terapêutica. Então, na escolha do fármaco, levamos em consideração:

• Diferentes mecanismos de ação;
• Efeitos colaterais;
• Outras comorbidades dos pacientes: sobretudo obesidade e sobrepeso – alguns antidepressivos podem causar ganho de peso e devem ser evitados nesses pacientes. Além disso, atentar para idosos com diversas comorbidades;
• Interações medicamentosas: sobretudo em idosos, que tipicamente tem polifarmácia (antidepressivos, anticoagulantes, hipoglicemiantes).

Os antidepressivos Inibidores Seletivos da Receptação de Serotonina (ISRS) são o grupo de 1ª escolha. Caso haja falha terapêutica prévia com 1 dos fármacos desse grupo, tentaremos outros fármacos desse mesmo grupo (no máximo 3 antidepressivos do mesmo grupo). Caso haja falha nos 3, partimos para outros grupos de antidepressivos.

Analisar comorbidades

Atentar para venlafaxina – pode gerar aumento de pressão em pacientes portadores de HAS (o mecanismo de ação é explicado abaixo), mirtazapina gera aumento de apetite e consequente ganho de peso. Alguns antidepressivos, sobretudo tricíclicos, geram hipotensão postural, redução do peristaltismo com prisão de ventre – evitar e pacientes idosos. Pacientes adultos jovens ou adolescentes com vida sexual ativa – evitar medicamentos que causam anorgasmia ou retardo de ejaculação devido ao bloqueio de alfa-1. Pacientes com sedação excessiva, evitar medicações com que agravem essa característica.

Classificação dos Antidepressivos

De uma maneira geral, os antidepressivos podem ser classificados de acordo com o mecanismo de inibição das monoaminas:

• Inibidores da bomba de recaptação de serotonina e noradrenalina: tricíclicos, ISRS, inibidores de dupla ação);
• Inibidores da monominoxidade (IMAO): a monominoxidase é uma enzima que degrada os neurotransmissores noradrenalina, serotonina e dopamina na fenda pré-sinaptica, aumentando a disponibilidade dessas monoaminas. Existe um outro mecanismo de inibição da da degradação das monoaminas, que é pela enzina COMT (catecol oxi metil transferase), a qual degrada os NT na fenda sináptica.
  • IMAO: degrada monoanimas na fenda pré-sinaptica;
  • COMT: degrada monoaminas na fenda pós-sináptica;
    • Não existe nenhum antidepressivo que atue nesse último mecanismo de ação.
    • Obs: para não ficar confuso: existem drogas que inibem a COMT, mas não tem propriedades antidepressivas. Pode tratar Parkinsonismo.

Antidepressivos tricíclicos

São chamadas de “drogas sujas”, pois suas propriedades antidepressivas foram descobertas ao acaso.

Mecanismo de ação

Inibem a bomba de recaptação das monoanidas;

Efeitos colaterais

• Anti-colinérgicos:
  • Olhos: geram midríase (uma vez que há inibição do sistema nervoso autônomo parassimpático e consequente estímulo simpático), com dificuldade de acomodação visual;
  • Efeitos gastrointestinais: redução dos movimentos peristálticos, causando obstipação (atenção para idosos);
  • Sistema urinário: contração do esfíncter vesical, com retenção urinária (atentar para HPB e idosos).
• Anti-alfa-1-adrenérgico:
  • Hipotensão postural (cuidado com idosos – risco maior de quedas);
  • Redução da libido.
• Anti-histamínico:
  • Sonolência;
  • Aumento do apetite;
  • Ganho de peso.
• Cardiovascular:
  • Doses baixas: efeito antiarrítmico;
  • Doses elevadas: efeito arritmogênico;
  • Bloqueios Atrioventriculares: manifestados no ECG pelo aumento do intervalo PR.

Contraindicações

Glaucoma de ângulo estreio, BAVT, BRE e BRD, hiponatremia.

Quais são as drogas

• Imipranina: em doses baixas pode ser usada para tratar incontinência urinária e dor crônica. A dose antidepressiva é de 75mg.
  • Tofranil: 35mg – 75mg.
• Clomipramina: dose antidepressiva a partir de 75mg.
  • Anafranil: 10mg – 25mg – 75mg.
• Amitriptilina: dose antidepressiva a partir de 75mg. em doses baixas, pode ser usada para tratamento de dor crônica, como enxaquecas, neuralgias.
  • Typtanol: 25mg – 75mg.
• Nortriptilina: dose terapêutica partir de 50-75mg.
  • Pamelor: 10mg – 25 mg- 50mg – 75mg.
• Moprotilina:75mg.
  • Ludiomil: 25 – 75mg.

Posologia

Devemos prescrever com aumento gradativo da dose, incialmente em doses baixas, devido aos potenciais efeitos colaterais. Iniciamos com dose diárias de 25 – 50 – 75mg. Esse aumento geralmente se dá a cada 4 dias, mas pode variar a depender da tolerabilidade do paciente.

Peculiaridades

Apesar de fazerem parte de uma mesma classe, esses antidepressivos apresentam algumas diferenças entre si:

• Imipramina: inibe serotonina e noradrenalina;
• Clomipramina: inibe apenas serotonina;
• Amitriptilina: inibe serotonina e noradrenalina;
• Nortriptilina e maprotilina: inibe noradrenalina.

Inibidores Da Monoamina Oxidase (IMAO)

Quais são as drogas

• Tranilcipromina: parnat – 10mg. Único IMAO disponível no Brasil.
• Moclobemina – aurorix (não disponível no Brasil).

Mecanismo de ação

Inibem a enzima monoamina oxidase, que degrada as monoaminas na fenda pré-sináptica.

Efeitos colaterais

• Anti-alfa-1-adrenérgico: Hipotensão ortostática (atentar para idosos);
• Insônia;
• Disfunção sexual. Esses são os 3 efeitos colaterais mais comuns.

Obs: atentar para HAS – Quando o paciente que faz uso da IMAO é exposto a alimentos ricos em tiramina (que são alimentos envelhecidos, como queijo gorgonzola, vinho tinto, carne defumada (feijoada), chocolate, café, abacate, uva passa), devemos nos atentar, pois esses alimentos, quando degradados, geram um excesso de noradrenalina quando a monoamina oxidase não está funcionando, gerando vasoconstricção periférica e consequente hipertensão de difícil controle. Pacientes em uso de IAMO devem ser orientados a uma dieta pobre em alimentos ricos em tiramina.

Obs: O IMAO não deve ser utilizado com outro antidepressivo em 15 dias.

Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)

São as drogas de 1ª escolha, pois apresentam menor custo e menos risco de efeitos colaterais. Além disso, também são drogas de 1ª escolha no tratamento da dor crônica neuropática.

Mecanismo de ação

Inibem seletivamente a recaptação de serotonina (e não da dopamina). Ao fazerem essa inibição seletiva, esses fármacos não têm efeito anti-alfa-1, anti-histamínico, anticolinérgico, ou toxicidade cardiovascular como os tricíclicos. São benéficos, pois os pacientes têm melhor tolerabilidade, não são letais em doses elevadas e promovem uma melhor adesão ao tratamento.

Quais são as drogas

• Fluoxetina: prozac – 20mg (primeiro ISRS);
• Sertralina: zoloft – 50mg- 100mg;
• Paroxetina: aropax – 20mg;
  • Tem efeito anticolinérgico, mesmo sendo ISRS.
• Fluvoxamina: luvox 100 mg;
• Citalopram – cipramil – 20mg;
• Escitalopram : laxapro.

Outros Antidepressivos

Vortioxetina

Antidepressivo mais novo com efeito multimodal, pois age também em outros receptores:

• Inibe a atividade dos transportadores de serotonina – SERST;
• Antagonista pelos receptores serotoninérgicos;
  • Agonista completo de 5HT1A;
  • Agonista parcial de 5HT1B.

Esses efeitos multimodais parecem facilitar a liberação neuronal de serotonina quando comparado a um ISRS puro, com mecanismo de ação diferencial.

Inibidores Seletivos de Dupla Ação

Inibem a recaptação de serotonina e noradrenalina, sem ter os efeitos colaterais dos tricíclicos.

• Venlafaxina: cuidado em pacientes hipertensos. Existe relatos de pneumonite intersticial e miocardiopatia. Efeito dual (em ambos os receptores) a partir da dose de 150mg – doses menores inibem apenas a serotonina;
• Desvenlafaxina: derivado na venlafaxina. Tem efeito dual com dose de 50mg.
• Duloxetina: efeitos em sintomas álgicos. Tem também efeito dual. Independentemente da dose, tem ação antidepressiva.

Trazodona

Inibidor da receptação de serotonina com antagonista forte de 5HT2A, agonista parcial 5HT1A, agonista 5HT2C, sem efeito anti-colinérgico, mas com efeito anti-alfa-1-adrenérgico. Apresenta um efeito sedativo importante.

Agomelatina

Melhora o sono, efeito em receptores da melatonina (agonistas seletivos dos receptores MT1 e MT2 melatoninérgicos). Pode elevar transaminases, exigindo um controle dessas enzimas.

Mirtazapin

Aumento da atividade noradrenérgica e serotoninérgica central (ANES – antidepressivos noradrenérgicos e específico serotoninérgico. Além disso, tem antagonismo dos receptores alfa-2 pré-sinapticos, aumentando a transmissão noradrenérgica. São antagonistas 5HT2 e 5HT3 pós-sináticos. Apresentam afinidade pelos receptores histamínicos H1, o que explica o efeito sedativo importante. Além disso, está relacionado ao ganho ponderal. São úteis para pacientes que não respondem a apenas 1 antidepressivo.

Bupropriona

Atuação noradrenérgica e dopaminérgica. Tem como efeitos colaterais: agitação, náuseas, insônia e convulsões. No Brasil, também são utilizadas como drogas anti-fumo. Essas drogas não podem ser utilizadas na vigência de transtornos bipolares (risco de ciclagem).

Uso clínico

O efeito leva de 2 a 3 semanas para começar a ocorrer após início e isso deve ser explicitado ao paciente, para que não haja ansiedade. Caso exista um quadro de ansiedade, podemos associar o antidepressivo a um benzodiazepínico, o qual tem alívio imediato na ansiedade.

Atentar para o uso com pacientes em Transtorno bipolardo humor: o antidepressivo deve ser utilizado sempre com estabilizador de humor caso haja um polo depressivo.

Os antidepressivos podem também ser utilizados para tratamento de transtorno de ansiedade:

• Transtorno obsessivo compulsivo;
• Transtorno do pânico; podemos utilizar ISRS ou Clomipramina  – devido a seu efeito serotoninérgico.
  • Os antidepressivos serotonérgicos pioram o quadro no início. Quando há ansiedade, associar também com benzodiazepínico.
  • Além do tratamento farmacológico, associar terapia congnitivo-comportamental.

Síndrome Serotoninérgica

Efeito grave e importante do excesso de medicação antidepressiva. É um correlato da síndrome neuroléptica maligna que acontece com os antipsicóticos. Consiste em uma reação toxica que decorre de superdosagem de drogas serotoninérgicas ou interações medicamentosas (sobretudo com triptanos). Os sintomas são: hipertermia, irritabilidade, rigidez, dor de cabela, hipotensão, hiperreeflexia, tremor, confusão. As complicações potenciais são coagulação intravascular disseminada, rabdomiólise e morte (assim como a hipertermia maligna da sínrome neuroléptica). O tratamento consiste em interromper abruptamente o agente toxico, cuidados de suporte e pode-se usar o dantrolene (relaxamente mucular de ação central utilizado também na síndrome neuroléptica) eou a ciproheptadina.

Descontinuação

Quando o paciente evolui para mania ou intoxicação, devemos suspender o antidepressivo abruptamente. Entretanto, em outros casos de suspensão da medicação, ela deve ser feita de forma gradual, pois a redução abrupta pode levar à Síndrome de Descontinuação, a qual ocorre alguns dias após a suspensão do antidepressivo. Ela é caracterizada por cefaleia, irritabilidade, tremores, insônia, pesadelos, náuseas, vômitos.

Outras indicações para os antidepressivos

Além do transtorno depressivo maior, esses fármacos atuam de forma significativamente importante em outras condições de saúde, como:

• Transtornos de ansiedade;
• Controle da dor crônica (principalmente os tricíclicos, como a amitriptilina);
• Transtorno disfórico pré-menstrual (como os ISRS);
• Cessação do tabagismo (bupropiona);
• Transtornos alimentares (fluoxetina e bupropiona, por exemplo)
• Enurese noturna em crianças
• Problemas no desempenho sexual (algumas vezes causados pelos próprios antidepressivos, como ISRS e sanados com a troca de classe).

Interações medicamentosas

Cada medicamento individualmente carrega consigo um perfil de tolerabilidade, de efeitos adversos e interações medicamentosas. Torna-se prudente avaliar individualmente cada fármaco, uma vez que torna-se inviável essa triagem de toda uma classe e seus representantes.

Resumo

Referências

• Stahl, Stephen M. Psicofarmacologia: bases neurocientíficas e aplicações práticas / Stephen M. Stahl; tradução Patricia Lydie Voeux; revisão técnica Irismar Reis de Oliveira. – 4. ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.
• Farmacologia básica e clínica [recurso eletrônico] / Organizador, Bertram G. Katzung ; Organizador Associado, Anthony J. Trevor ; [tradução: Ademar Valadares Fonseca … et al. ; revisão técnica: Almir Lourenço da Fonseca]. – 13. ed. – Porto Alegre : AMGH, 2017.
• Stahl, Stephen M. Fundamentos de psicofarmacologia de Stahl : guia de prescrição [recurso eletrônico] / Stephen M. Stahl ; tradução: Sandra Maria Mallmann da Rosa ; revisão técnica: Gustavo Schestatsky. – 6. ed. – Porto Alegre : Artmed, 2019.

Perguntas Frequentes:

1 – Qual o melhor antidepressivo para depressão?

Os medicamentos mais utilizados contra depressão são: amitriptilina, escitalopram, mirtazapina e paroxetina, fluoxetina.

2 – Quais os antidepressivos mais modernos?

O antidepressivo mais novo no Brasil é a vortioxetina (sem contar a lurasidona para depressão bipolar), o que não significa que ela seja melhor.

3 – O que é antidepressivos tricíclicos?

Os antidepressivos tricíclicos são potentes inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina, mas produzem pouca inibição da recaptação da dopamina, exceto a amoxapina, que inibe a recaptação da dopamina.