A infecção pelo coronavírus-2019 (COVID-19) causa alterações no organismo capazes de o predispor a eventos trombóticos (venoso ou arterial). Diante disso, a maioria das recomendações e protocolos indicam o uso de heparina em dose profilática para os pacientes internados. É comum também que médicos prescrevam, empiricamente, anticoagulantes em dose plena para aqueles pacientes mais graves. Mas será que há, de fato, benefício com esta prática?
Potencial trombogênico do SARS-CoV-2
A Covid-19 é caracterizada pelo seu amplo espectro de apresentação e gravidade, desde quadros assintomáticos ou síndrome gripal até síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Em meio a esta complexidade, muitos estudos têm demonstrado também que o vírus causa uma predisposição a eventos trombóticos.
A patogênese envolve um estado inflamatório intenso, ativação plaquetária, disfunção endotelial e estase (figura 1).
Alterações laboratoriais
Do ponto de vista laboratorial, são vistas alterações como trombocitopenia e aumento dos níveis de D-dímero. Estes marcadores, inclusive, também têm sido relacionados à severidade da doença (AMIB, 2020). Os níveis elevados de D-dímero podem representar um estado de hipercoagulação e coagulação intravascular disseminada (CIVD).
Em análise retrospectiva, foi observado que 71% dos pacientes com Covid-19 que foram a óbito preencheram os critérios para CIVD, comparado com apenas 0,6% dos sobreviventes.
A queda do número de plaquetas ocorre por aumento do consumo periférico, semelhantemente ao que acontece nos casos de hiperatividade inflamatória, como na sepse.
Há estudos que associam também níveis elevados de troponina com mau prognóstico. Entretanto, não se sabe ao certo qual mecanismo está envolvido, podendo ser consequência, por exemplo, de uma lesão renal aguda, miocardite, embolia pulmonar e infarto do miocárdio tipos I e II. Todas estas complicações podem surgir durante a evolução da doença.
Monitoramento de marcadores de coagulação em pacientes com COVID-19
Não há considerações sobre a monitorização de parâmetros hematológicos e de coagulação em pacientes hospitalizados com COVID-19, o que já é realizado comumente. Por outro lado, essa monitorização em pacientes não hospitalizados não deve ser feita rotineiramente.
Anormalidades nos marcadores de coagulopatia (nível de dímero D, tempo de protrombina, nível de fibrinogênio e contagem de plaquetas) têm sido associadas a piores desfechos, como foi explanado acima. Porém, faltam dados prospectivos que demonstrem que os marcadores podem ser usados para prever o risco de TEV e, portanto, para guiar a decisão terapêutica.
Recomendações atuais para anticoagulação em pacientes com COVID-19
Pacientes hospitalizados
Os principais guias recomendam o uso de anticoagulantes em dose profilática contra o tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes com COVID-19 que estão hospitalizados. Porém o embasamento para tal orientação parte do conhecimento que já temos consolidado sobre as indicações de profilaxia TEV de uma forma geral.
A AMIB (Associação de Medicina Intensiva Brasileira) propõe o uso individualizado de heparina profilática em dose dobrada nos pacientes graves, em especial aqueles com D-dímero muito alto. Embora haja base fisiopatológica, não há evidencia científica de que seja mais efetiva que a dose habitual.
Pacientes que receberam alta hospitalar
Após a alta hospitalar, não é recomendado manter a profilaxia, conforme ressalta o Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue (NIH). Contudo, em pacientes com alto risco de desenvolver TEV, segundo os critérios IMPROVE (Modified International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism), pode-se considerar a profilaxia estendida após a alta, inclusive com uso de anticoagulantes orais. Os critérios incluem: idade maior que 60 anos, episódio de TEV prévio, diagnóstico de malignidade nos últimos 6 meses, trombofilia. Devemos ter em mente que estas são orientações; na prática, há vários fatores individuais que devem ser observados antes de tomar uma decisão.
Pacientes não-hospitalizados
Não há recomendação para a profilaxia em pacientes não-hospitalizados. Entretanto, aqueles que já usavam anticoagulantes ou antiplaquetários por outro motivo (doença coronariana, trombose venosa profunda) não devem suspender a medicação se adquirirem infecção por COVID-19. Veja, precisamos sempre nos lembrar do princípio de não causar dano: pacientes tratados ambulatorialmente possuem um quadro leve, limitado e não há benefício comprovado do uso de profilaxia TEV nestes casos.
Evidências sobre anticoagulação plena em pacientes com COVID-19
O que sabemos
Alguns estudos observacionais mostram associação entre o uso de heparina em dose plena e redução da mortalidade em pacientes hospitalizados com COVID-19. Esse dado faz gerar a hipótese de que a anticoagulação plena melhora o prognóstico em pacientes com COVID-19.
Contudo, devido aos vieses inerentes a estudos com desenho retrospectivo, não podemos aderir à pratica sem que antes tal benefício seja comprovado por estudo clínico randomizado.
Em setembro de 2020, foi publicado um ensaio clínico randomizado de fase II, conduzido pela USP Ribeirão Preto, o HESACOVID, em que se compara o uso de anticoagulação profilática versus terapêutica em casos graves de COVID-19. Foram randomizados 10 pacientes em cada grupo, e o desfecho analisado foi a melhora na relação PaO2/FiO2 (troca gasosa) em 7 e 14 dias.
O grupo que recebeu heparina em dose plena apresentou melhora nas trocas gasosas, além de menor tempo de ventilação mecânica, com significância estatística em relação ao grupo controle.
Em razão de ser um estudo pequeno, seus resultados não podem ser usados para guiar a prática clínica. Entretanto, traz informações importantes e justifica maiores estudos com esta intervenção.
Novas perspectivas
Ano passado, um teste da NIH randomizado, multicêntrico e internacional foi desenvolvido com o objetivo de avaliar o benefício de doses completas de anticoagulantes para tratar adultos moderadamente enfermos ou criticamente enfermos hospitalizados por COVID-19, em comparação com a dose profilática.
Inicialmente a intervenção precisou ser interrompida no grupo de pacientes críticos, pois o uso rotineiro de anticoagulante em dose plena não foi benéfico e pode ter sido prejudicial em alguns pacientes.
A investigação continuou com os pacientes moderadamente enfermos. São aqueles que não estão em tratamento intensivo e que não receberam suporte de órgãos, como ventilação mecânica.
Os resultados provisórios, referentes a mais de 1000 pacientes moderadamente enfermos, mostraram que as doses completas de anticoagulantes, além de serem seguras, eram superiores às doses normalmente administradas profilaticamente em relação ao desfecho – necessidade de ventilação ou outro tipo de suporte para órgão vital.
Talvez após a publicação completa deste estudo poderá ter mudanças nas recomendações quanto à anticoagulação. Enquanto isso, fazemos nosso melhor, confiando na ciência e mantendo sempre uma postura crítica quanto ao que é divulgado.
O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.
Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
Referências bibliográficas
Full-dose blood thinners decreased need for life support and improved outcome in hospitalized COVID-19 patients – https://www.nhlbi.nih.gov/news/2020/nih-activ-trial-blood-thinners-pauses-enrollment-critically-ill-covid-19-patients.
NIH ACTIV trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients. – https://www.nhlbi.nih.gov/news/2020/nih-activ-trial-blood-thinners-pauses-enrollment-critically-ill-covid-19-patients.
Bikdeli et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up. JACC VOL. 75, NO. 23, 2020 JUNE 16, 2020 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7164881/
Lemos et al. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for severe COVID-19: A randomized phase II clinical trial (HESACOVID), Thrombosis Research, Volume 196, 2020, – https://www.thrombosisresearch.com/article/S0049-3848(20)30530-2/fulltext
Ning Tang et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of thrombosis and haemostasis. 2020. – https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.14817
Antithrombotic Therapy in Patients With COVID-19. – https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antithrombotic-therapy/
Recomendações da Associação de Medicina Intensiva Brasileira para a abordagem do COVID-19 em medicina intensiva. Atualizado em 10 de junho de 2020.
