Preparamos um resumo completo sobre antagonistas colinérgicos que irá te ajudar, e muito, nos estudos. Tire todas as suas dúvidas sobre o tema aqui!
Boa leitura.
Antagonistas Colinérgicos
O sistema nervoso colinérgico é referente ao sistema que depende da liberação de acetilcolina para atuar. No sistema nervoso periférico, os receptores muscarínicos da acetilcolina ocorrem principalmente nas células efetoras autônomas inervadas pelos nervos parassimpáticos pós-ganglionares.
Os receptores muscarínicos também estão presentes nos gânglios autonômicos e em algumas células (por exemplo, células endoteliais vasculares) que, paradoxalmente, recebem pouca ou nenhuma inervação colinérgica.
Imagem: Anatomia funcional do sistema Límbico. Fonte: retirado de https://bit.ly/2zJg4Si
No sistema nervoso central (SNC), o hipocampo, córtex e tálamo têm grandes quantidades de receptores muscarínicos. A acetilcolina (ACh) é o neurotransmissor natural para estes receptores e virtualmente não tem nenhuma aplicação terapêutica sistêmica, porque suas ações são difusas e sua hidrólise é rápida, catalisada pela acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase plasmática.
Os agonistas muscarínicos reproduzem os efeitos da ACh nesses locais. Em geral, esses agonistas são congêneres da ACh ou dos alcaloides naturais com ações mais longas, alguns dos quais estimulam receptores nicotínicos, bem como os muscarínicos.
Imagem: Síntese e reciclagem da acetilcolina na sinapse. Fonte: https://escolaeducacao.com.br/acetilcolina/
As sinapses colinérgicas estão presentes:
- Nas áreas efetoras autonômicas inervadas pelos nervos parassimpáticos pós-ganglionares (ou, no caso das glândulas sudoríparas, pelos nervos pós-ganglionares simpáticos);
- Nas células ganglionares simpáticas e parassimpáticas e na medula suprarrenal, que é inervada por nervos autonômicos pré-ganglionares;
- Nas placas motoras terminais dos músculos esqueléticos, que são inervadas pelos nervos motores somáticos;
- Em certas sinapses no SNC, onde a ACh pode ter ações pré ou pós-sinápticas.
Assim, as sinapses colinérgicas liberam acetilcolina. Os principais receptores colinérgicos são receptores nicotínicos (nAChR) e os receptores muscarínicos (mAChR), que podem ocorrer tanto nos terminais pré-sinápticos quanto nos pós-sinápticos. Os receptores muscarínicos são acoplados a proteína G (metabotrópicos).
Quando a ACh é administrada sistemicamente, ela pode atuar em todos esses locais potencialmente, contudo, como composto de amônia quaternária, sua penetração no SNC é limitada e a quantidade de ACh que alcança áreas periféricas com baixo fluxo sanguíneo é limitada devido a hidrólise pela butirilcolinesterase plasmática.
As ações da ACh e dos outros fármacos relacionados nos locais efetores autonômicos são conhecidas como muscarínicas, com base na observação de que o alcaloide muscarina atua seletivamente nestes locais e produz os mesmos efeitos qualitativos da ACh. As ações muscarínicas ou parassimpaticomiméticas dos fármacos considerados são praticamente equivalentes aos efeitos parassimpaticomiméticos da ACh. No SNC, os receptores muscarínicos estão distribuídos amplamente e têm a função de mediar várias respostas importantes.
As diferenças entre as ações da ACh e outros agonistas muscarínicos são basicamente quantitativas, com pouca seletividade por um sistema orgânico ou outro. Todas as ações da ACh e dos seus congêneres nos receptores muscarínicos podem ser bloqueadas pela atropina.
Imagem: Receptores colinérgicos nicotínicos e muscarínicos. Fonte: retirado de https://bit.ly/2LD62EW
Os receptores muscarínicos foram caracterizados inicialmente pela análise das respostas das células, dos sistemas orgânicos periféricos e do SNC. Por exemplo, os efeitos diferenciados de dois agonistas muscarínicos, betanecol e McN-A-343 no tônus do esfincter esofágico inferior levaram a designação inicial de receptores muscarínicos como M1 (ganglionares) e M2 (célula efetora).
A clonagem dos cDNAs que codificam estes receptores muscarínicos identificou cinco produtos genéticos diferentes, que hoje são designados como receptores muscarínicos M1 a M5.
Todos os receptores muscarínicos conhecidos são receptores acoplados a proteína-G que, por sua vez, acopla a vários efetuadores celulares. Embora a seletividade não seja absoluta, a estimulação dos receptores M1, M3 e M5 causa hidrólise de polifosfoinositídeos e a mobilização de Ca2+ intracelular como consequência da ativação da via PLC-Gq, resultando em uma variedade de respostas mediadas por Ca2+. Em contraste, os receptores muscarínicos M2 e M4 inibem a adenililciclase e regulam canais iônicos específicos por meio da sua proteína G sensível à toxina pertussis, Gi e Go.
Bloqueadores Muscarínicos
Os antagonistas dos receptores muscarínicos ou bloqueadores muscarínicos incluem:
- Os alcaloides naturais atropina e escopolamina;
- Derivados semissintéticos desses alcaloides, que diferem basicamente dos compostos originais por sua disposição no organismo ou pela duração da ação;
- Derivados sintéticos, entre os quais alguns mostram seletividade por subtipos dos receptores muscarínicos.
Entre as duas últimas categorias, os fármacos dignos de nota são a homatropina e a tropicamida, que têm ações menos duradouras do que a atropina e a metescopolamina, o ipratrópio e o tiotrópio, que são compostos quaternários e não atravessam a barreira hematoencefálica ou atravessam facilmente outras membranas.
Os derivados sintéticos que têm alguma seletividade por receptores incluem a pirenzepina, com seletividade pelos receptores M1 e darifenacina e solifenacina com seletividade pelos receptores M3.
Os antagonistas muscarínicos evitam os efeitos da ACh por meio do bloqueio da sua ligação aos receptores muscarínicos nas células neuroefetoras em junções parassimpáticas e simpáticas colinérgicas, nos gânglios periféricos e no SNC.
Ainda que vários efeitos dos antagonistas muscarínicos possam ser previstos pelo entendimento das respostas fisiológicas mediadas pelos receptores muscarínicos nas junções neuroefetoras parassimpáticas e simpáticas colinérgicas, às vezes são obtidas respostas paradoxais. Por exemplo, receptores muscarínicos pré-sinápticos de vários subtipos estão presentes nos terminais de nervos parassimpáticos pós-ganglionares.
Como o bloqueio dos receptores pré-sinápticos em geral aumenta a liberação do neurotransmissor, o efeito pré-sináptico dos antagonistas muscarínicos pode neutralizar seu bloqueio do receptor pós-sináptico. O bloqueio dos receptores muscarínicos moduladores nos gânglios periféricos representa um mecanismo adicional de respostas paradoxais.
Importante consideração no uso terapêutico de antagonistas muscarínicos é o fato que as funções fisiológicas dos diferentes órgãos variam quanto a sua sensibilidade ao bloqueio dos receptores muscarínicos, mostrado na tabela abaixo.
Doses pequenas de atropina reduzem as secreções salivares e brônquicas e a sudorese. Com doses mais altas, as pupilas dilatam, a acomodação do cristalino à visão de perto fica inibida e os efeitos vagais no coração são bloqueados, resultando em aumento da frequência cardíaca.
As doses mais altas antagonizam o controle parassimpático da bexiga e do trato gastrointestinal, inibindo a micção e reduzindo o tônus e a motilidade intestinal. Doses ainda maiores são necessárias para inibir a motilidade gástrica e principalmente a secreção do estômago.
SE LIGA! As doses de atropina e da maioria dos antagonistas muscarínicos que deprimem a secreção gástrica quase sempre também afetam a secreção salivar, a acomodação visual, a micção e a motilidade gastrointestinal.
Tabela: Efeitos da atropina com relação às doses usadas. Fonte: As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman
Essa hierarquia de sensibilidades relativas não é decorrente das diferenças na afinidade da atropina pelos receptores muscarínicos nesses locais, porque a atropina não possui seletividade pelos diferentes subtipos desses receptores.
Os determinantes mais importantes são os graus de regulação das funções dos diferentes órgãos terminais pelo tônus parassimpático, a “reserva” de receptores e mecanismos de sinalização, o envolvimento dos neurônios e reflexos intramurais e a existência de outros mecanismos regulatórios.
A maioria dos antagonistas dos receptores muscarínicos disponíveis na clínica é não seletiva e suas ações diferem pouco daquelas da atropina, o protótipo deste grupo. Nenhum antagonista subtipo-seletivo, incluindo-se a pirenzepina, é totalmente seletivo. De fato, a eficácia clínica de alguns fármacos pode originar-se de um equilíbrio nas ações antagônicas em dois ou mais subtipos de receptores.
Química e Farmacocinética
Sobre a química destes fármacos, a atropina e a escopolamina são ésteres formados pela combinação de um ácido aromático (ácido trópico) e bases orgânicas complexas, seja tropina (tropanol) ou escopina. Esta última difere da tropina apenas por apresentar uma ponte de oxigênio entre os átomos de carbono numerados como 6 e 7. A homatropina é um composto semissintético produzido pela combinação da base tropina com ácido mandélico.
Os derivados de amônio quaternário correspondentes, modificados pelo acréscimo de um segundo grupo metila ao nitrogênio, são conhecidos como nitrato de metilatropina, brometo de metilescopolamina e metilbrometo de homatropina.
O ipratrópio e o tiotrópio também são análogos tropínicos quartenários esterificados com ácidos aromáticos sintéticos. Um fármaco similar, brometo de oxitrópio, derivado quaternário da escopolamina N-etil substituído, é disponível na Europa.
