A anemia megaloblástica é uma condição decorrente de um bloqueio na síntese de DNA por uma
assincronia da maturação do núcleo em relação ao citoplasma. O núcleo celular amadurece
mais lentamente e, quando a divisão celular ocorre, a célula apresentará tamanho
aumentado. Células com alto turn over
celular (renovam-se mais rápido) são as mais afetadas, a exemplo das células
precursoras da medula óssea e das da mucosa do trato gastrointestinal (TGI).
Essa alteração afeta as células vermelhas do sangue (hemácias) bem como
todas as suas precursoras e por isso recebem o nome de megaloblastos. Esses
megaloblastos são reconhecidos pelo corpo como defeituosos e são destruídos
ainda no interior da medula, gerando uma eritropoiese ineficaz. As
possíveis origens desse distúrbio são a deficiência de ácido fólico e/ou
vitamina B12 (cobalamina), mas como diferenciá-las?
FISIOPATOLOGIA
Ácido Fólico
(Folato)
O ácido fólico é
absorvido pelo duodeno e jejuno proximal e sua principal fonte natural são os
vegetais verdes frescos. Seu maior reservatório é o fígado, porém, por ser
hidrossolúvel, seu estoque dura pouco e os sinais clínicos da sua depleção ocorrem
cerca de 4-5 meses após o começo das perdas.
Ele circula no corpo
como metiltetrahidrofolato (MTHF) e, ao penetrar nas células, seu grupo
metil é retirado em uma reação que usa a vitamina B12 como cofator enzimático e
assim o folato é transformado na sua forma ativa. Nesse processo, o ácido fólico “doa” um grupamento metil para a homocisteína, um
precursor de bases nitrogenadas, sendo estas constituintes do DNA. Assim, tanto
na deficiência de ácido fólico como na de cobalamina, essa reação não ocorre
adequadamente e há um acúmulo de homocisteína que é lesiva ao endotélio e pode
aumentar o risco de aterosclerose. Essa interdependência metabólica é um dos
fatores que dificulta a diferenciação entre as deficiências.
Vitamina B12
(Cobalamina)
É absorvida no íleo
distal, mas isso só é possível porque, durante seu trajeto
no TGI, a vitamina B12 ligou-se ao fator intrínseco. Suas principais fontes são de origem
animal, como carnes, ovos
e laticínios, e metade da sua reserva está no fígado. Diferentemente do ácido fólico,
leva de 3-6 anos para provocar sintomas.
A vitamina B12 atua
como cofator em duas reações. A primeira, já mencionada, é a conversão do ácido
fólico em sua forma ativa; isso nos permite entender que o déficit de cobalamina resulta em uma baixa
celular de ácido fólico e que uma reposição em altas doses de ácido fólico pode
mascarar e amenizar uma carência de B12.
A segunda reação é a
conversão de metilmalonil CoA em succinil CoA. Na deficiência de cobalamina, os níveis de
ácido metilmalônico aumentam expressivamente. Com isso, são formados ácidos
graxos não fisiológicos, que irão ligar-se a lipídeos neuronais e também não acontecerá a
síntese adequada de metionina, resultando em uma redução de
fosfolipídios contendo colina, fundamentais para formar bainha de
mielina.
PRINCIPAIS
CAUSAS
A carência de ácido
fólico ocorre principalmente em: pessoas que não se alimentam adequadamente,
gestantes, alcoólatras e portadores de síndromes disabsortivas, como doença
celíaca. Além disso, doenças como anemia hemolítica crônica, câncer e psoríase
predispõem à deficiência por aumentarem a utilização do folato.
Já a deficiência de
vitamina B12 pode resultar de diversas causas, sendo as principais:
- Acloridria gástrica;
- Deficiência de FI
por gastrectomia total ou anemia perniciosa; - Insuficiência
exócrina pancreática; - Microrganismos
competitivos; - Doença primária ou
ausência de mucosa ileal como doença de Crohn; - Vegetarianos e
população de baixa renda.
No nosso meio, a anemia
perniciosa é a doença que mais causa deficiência de cobalamina, enquanto
alcoolismo, má nutrição e gestação se relacionam com a baixa de ácido fólico.
CLÍNICA
Sintomas como fraqueza, cefaleia, irritabilidade e palpitações
decorrem da anemia megaloblástica instalada independentemente de qual carência. Por ter uma
doença insidiosa, podem ocorrer petéquias e púrpuras devido a uma
trombocitopenia.
Podem estar presentes também manifestações digestivas como diarreia e
perda ponderal, principalmente por má absorção. Além disso, pode ocorrer
também glossite (inflamação da língua). Esses sintomas, embora presentes em
ambas deficiências, são mais exuberantes na de ácido fólico.
Sintomas neurológicos estão presentes apenas na deficiência de
cobalamina por ser a única a atuar na formação da bainha de mielina. Os achados
incluem: parestesia de extremidade, redução das sensibilidades vibratória e
proprioceptiva, desequilíbrio, marcha atáxica, fraqueza e espasticidade de
membros inferiores, déficits cognitivos, demência e psicose. Vale salientar que
estas manifestações podem ocorrer com um hemograma ainda normal e apenas a dose
sérica de cobalamina baixa.
LABORATÓRIO
Para a confirmação diagnóstica e etiológica, podemos fazer uso do seguintes exames:
Hemograma
Nele estarão presentes
sinais de anemia (hemoglobina e hematócrito reduzido), VCM aumentado, indicando
aumento do volume médio das hemácias, pode estar presente também anisocitose
com aumento do RDW e, às vezes, neutropenia e trombocitopenia. Em alguns casos, é possível
encontrar anemia com VCM dentro da normalidade, o que indicará uma
deficiência tanto de cobalamina quanto de folato;
- Esfregaço de sangue periférico:
apresenta hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos; - Cobalamina e folato séricos:
Devem ser sempre
solicitados na suspeita de anemia megaloblástica e de preferência em conjunto, pois, em cerca de 25%
dos casos, há carência concomitante de ambas. Vale salientar também que a
cobalamina reduz o folato intracelular, consequentemente pode haver um aumento
de folato sanguíneo;
- Ácido metilmalônico e homocisteína:
Embora pouco empregadas
no nosso meio, são o melhor parâmetro para diferenciar as deficiências. A homocisteína
estará elevada em ambos os casos, já o ácido metilmalônico estará
aumentado apenas na carência de cobalamina;
- Mielograma:
É o padrão-ouro. A medula
geralmente é hipercelular com diminuição da relação mieloide/eritroide. Deve
ser solicitado quando os exames acima citados não puderem confirmar o
diagnóstico.
TRATAMENTO
Após a
avaliação clínica laboratorial e confirmado diagnóstico e causa, deve-se
iniciar a reposição adequada. A vitamina B12 pode ser reposta por via oral,
intramuscular ou parenteral, a depender da condição clínica. Já o
folato é reposto apenas por via oral.
A anemia começa a melhorar após 10 dias e regride completamente em até 2 meses. Os quadros neurológicos têm resposta mais lenta e podem melhorar apenas após 4-6 meses de tratamento.
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