A Doença de Alzheimer (DA) é a doença neurodegenerativa mais prevalente no mundo e corresponde a cerca de 60% dos casos de transtornos cognitivos graves no idoso. É classificada como uma demência de comprometimento estrutural primário e apresenta como tríade clássica de achados:
- Comprometimento da memória, manifestado por dificuldade de aprendizagem e recordação de informações, principalmente recentes.
- Problemas visuoespaciais.
- Comprometimento da linguagem.
Trata-se de uma doença lentamente progressiva de início é insidioso, normalmente não sendo notada pelo próprio indivíduo. Além disso, a atribuição do déficit ao envelhecimento fisiológico se apresenta como uma dificuldade diagnóstica, tornando-se mais sugestivo ao surgimento de outros distúrbios de linguagem ou dificuldades com tarefas visuoespaciais.
Apesar da DA estar contida no grupo de demências, porção mais grave do espectro de alterações da função cognitiva do idoso, é importante estar atento ao comprometimento cognitivo leve (CCL) – distúrbio cognitivo abaixo da normalidade para idade, porém sem gravidade suficiente para ser classificado como demência; caso manifestado com alterações da memória, associa-se risco aumentado de DA ou ainda apontado como forma precoce dela.
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Sintomas
Como dito, entre os sintomas da DA estão o comprometimento da memória, problemas visuoespaciais e de linguagem, mas outras manifestações comportamentais são possíveis como:
- Apatia
- Irritabilidade
- Depressão (estágios iniciais)
- Agitação (estágios mais tardios)
Sintomas neuropsiquiátricos podem estar presentes e são comuns em estágios mais avançados da doença, alguns deles são:
- Delírios
- Alucinações
- Paranoia
No entanto, essas manifestações na DA, assim como em outros subtipos de demência, não são patognomônicas.
Esses sintomas devem, necessariamente, causar dano social ou ocupacional à vida do indivíduo.
Em clínicas especializadas, cerca de 80% dos indivíduos com transtorno neurocognitivo maior devido à doença de Alzheimer apresentam manifestações comportamentais e psicológicas; essas características são também frequentes no estágio leve de prejuízo do transtorno neurocognitivo. Esses sintomas causam tanto sofrimento ou mais que as manifestações cognitivas, sendo, com frequência, a razão para a busca de cuidados de saúde. No estágio leve do transtorno neurocognitivo, ou no nível mais leve de transtorno neurocognitivo maior, costuma ser encontrada depressão e/ou apatia. Com transtorno neurocognitivo maior moderadamente grave, características psicóticas, irritabilidade, agitação, agressividade e perambulação são comuns. Mais tarde na doença, distúrbios na marcha, disfagia, incontinência, mioclonia e convulsões são observados.
Perda da memória no Alzheimer
A perda da memória característica da Doença de Alzheimer se dá por comprometimento no processamento de novas informações. A perda da memória de curto prazo pode ser considerada um dos motivos pelos quais o diagnóstico pode passar despercebido dado início insidioso e a percepção dos familiares como algo fisiológico do envelhecimento. Geralmente é o sintoma inicial mais comum, mesmo quando não é a queixa principal, podendo estar associado a outros déficits cognitivos.
A memória pode ser dividida em 3 grandes grupos:
- Memória de longa duração
- Declarativa
- Não declarativa
- Memória de curta duração
- Memória operacional
Aqui abordaremos a memória explícita, subdivida em:
- Episódica – associada ao hipocampo e lobo temporal medial.
- Anterógrada
- Retrógrada
- Semântica – associada a regiões temporais neocorticais, especialmente lobo temporal anterior.
A memória anterógrada diz respeito à recordação imediata (evocação de alguma informação, como um número de telefone) ou memória de eventos recentes, enquanto a retrógrada se refere a memórias mais distantes e remotas. A memória para eventos recentes, servida pelo hipocampo, córtex entorrinal e estruturas relacionadas no lobo temporal medial, é proeminentemente prejudicada no início da DA. Em contraste, a memória imediata é poupada desde o início, assim como as memórias que são consolidadas por períodos mais longos (anos), que podem ser relembradas sem função hipocampal.
Na Doença de Alzheimer, a memória episódica declarativa é geralmente muito afetada. A patologia afeta inicialmente o lobo temporal e devido a esse fator, a memória semântica tem prejuizos mais sutis. A memória semântica para fatos, como vocabulário e conceitos, muitas vezes é afetada tardiamente. Assim, o déficit inicial é descrito como uma amnésia episódica anterógrada de longo prazo, mas devemos observar que o “longo prazo” possui grande abrangência de intervalos de tempo, podendo se referir de um minuto a anos. Uma forma de evitar a confusão conceitual é usar caracteristicamente o termo “memória recente” para se referir ao tipo de memória afetada.
A memória de procedimentos é normalmente afetada apenas em estágios avançados da DA.
Critérios diagnósticos
O diagnóstico se baseia no quadro clínico característico e exclusão de outras causas (etiologias mistas), como doenças cerebrovasculares, infecções e causas toxico-metabólicas. Portanto, são necessários exames laboratoriais e de imagem para avaliação estrutural por tomografia computarizada ou ressonância magnética. Na imagem é esperada atrofia difusa evidente no córtex cerebral ou na formação hipocampal (especialmente na RM). Essas evidências são suficientes para diagnóstico de DA provável. Outro diagnóstico a ser considerado é da DA possível, quando há variações na forma de apresentação ou evolução clínica, em outras condições passíveis de produzir demência.
Critérios diagnósticos segundo o DSM-5:
- Critérios para transtorno neurocognitivo maior ou leve.
- Surgimento insidioso e progressão gradual de prejuízo em um ou mais domínios cognitivos
- Critérios atendidos para doença de Alzheimer provável ou possível.
Para transtorno neurocognitivo maior:
A Provável DA é diagnosticada se qualquer um dos seguintes está presente. Do contrário, deve ser diagnosticada possível doença de Alzheimer:
- Evidência de uma mutação genética causadora de doença de Alzheimer a partir de história familiar ou teste genético.
- Todos os três a seguir estão presentes: a. Evidências claras de declínio na memória e na aprendizagem e em pelo menos outro domínio cognitivo (com base em história detalhada ou testes neuropsicológicos em série). b. Declínio constantemente progressivo e gradual na cognição, sem platôs prolongados. c. Ausência de evidências de etiologia mista (i.e., ausência de outra doença neurodegenerativa ou cerebrovascular ou de outra doença ou condição neurológica, mental ou sistêmica provavelmente contribuindo para o declínio cognitivo).
Para transtorno neurocognitivo leve: Provável doença de Alzheimer é diagnosticada se há evidência de alguma mutação genética causadora de doença de Alzheimer, constatada em teste genético ou história familiar, enquanto a possível doença de Alzheimer é diagnosticada se não há evidência, na presença de todos critérios a seguir:
- Evidências claras de declínio na memória e na aprendizagem.
- Declínio constantemente progressivo e gradual na cognição, sem platôs prolongados.
- Ausência de evidências de etiologia mista (i.e., ausência de outra doença neurodegenerativa ou cerebrovascular ou de outra doença ou condição neurológica ou sistêmica provavelmente contribuindo para o declínio cognitivo).
Exame de imagem
Os exames de imagem, como a tomografia computadorizada (TC) ou a ressonância magnética (RM) de crânio, são necessários para exclusão de outras causas de lesões estruturais ou demências. Nesse caso, deve se considerado o custo-benefício de cada exame solicitado atendendo à investigação em questão, além de disponibilidade e contra-indicações do paciente.
A RM é considerada preferencial quando disponível por permitir diagnóstico de doenças cerebrovasculares e outras doenças estruturais, como o hematoma subdural crônico, neoplasias cerebrais e hidrocefalia de pressão normal, além de atrofia regional sugestiva de demência frontotemporal e outras doenças neurodegenerativas.
É esperado na RM de um paciente com DA atrofia focal e generalizada com lesões na substância branca, porém esses achados não são específicos. Atrofias condizentes com o diagnóstico estão presentes em região hipocampal e do lobo temporal medial. A atrofia temporal pode ser medida e a variação pode ser comparada em idosos normais e idosos com diagnóstico clínico de demência com variável grau de sensibilidade e especificidade entre os métodos. Portanto, o resultado desses exames de imagem não permitem diagnóstico, mas dão suporte a ele.
Os estudos com PET e SPECT em pacientes com DA mostram redução de fluxo sanguíneo bilateral e assimétrico, além de redução do metabolismo em regiões hipocampais, temporais e parietais. No entanto, é necessário saber que essas alterações podem estar presentes em pacientes com outros tipos de demência. Portanto, não seu uso não é recomendado rotineiramente para diagnóstico no Brasil.
Tratamento da DA
Para as demências, de forma geral, o objetivo do tratamento é melhorar a qualidade de vida e otimizar a capacidade funcional do indivíduo. Ele se inicia com a identificação e trastamento das comorbidades associadas, promoção de saúde cerebral com exercícios, dieta adequada e redução do estresse, otimização medicamentosa e da capacidade funcional do paciente e obter suporte familiar adequado. Assim, pode ser estimulada a realização de caminhadas, assistência moderada, diário miccional, entre outros.
A resposta deve ser avaliada por meio da observação do cuidador e objetivamente através das escalas, como MEEM, KATZ e Lawton.
Inibidores da acetilcolinesterase
Na DA ocorrem alterações nas vias colinérgicas e há acometimento precoce e perda neuronal que levam à perda da colina-acetil-transferase (ChAT) e, consequentemente, menor síntese de acetilcolina (ACh). Assim, a principal terapia empregada é através da inibição da degradação da ACh visando melhora sintomática inicial. Essa melhora pode ser perdida com a progressão da doença, mas há evidência de que o uso dessas drogas podem estabilizar a progressão tornando a evolução mais lenta. Além disso, a perda da resposta a um não implica, necessariamente, na perda de resposta aos demais, sendo possível a troca. Os efeitos podem ser observados no comportamento, cognição e funcionalidade. Portante, o uso de inibidores da acetilcolinesterase é eficaz para DA leve, moderada e grave em nível importante de evidência. Os medicamentos utilizados são:
- Donepezila
- Galantamina
- Rivastigmina
No Brasil, a Anvisa aprovou o uso de Donepezila e Galantamina em formas leves e moderadas de DA. Já a Rivastigmina para as formas leves, moderas e graves. Além disso, a Galantamina pode também ser usada para tratamento de DA associada a doença vascular cerebral.
Memantina
A Memantina é um antagonista não competitivo com afinidade por receptores de glutamato tipo NMDA. Atua promovendo a redução da excitotoxicidade neuronal induzida por ele e é possível que facilite a neurotransmissão e neuroplasticidade.
Em pacientes com DA leve e moderada aponta melhoria em medidas de cognição, estado global e comportamento, mas os dados ainda são conflitantes. Em pacientes com DA moderada a grave, ainda que leve, há eficácia clínica quando utilizada de forma isolada ou associada a inibidor da acetilcolinesterase. Portanto, ainda que discreta, há eficácia clínica em seu uso, especialmente em formas moderadas e graves e sua tolerabilidade e segurança são apresentados durante qualquer fase da doença.
Seu uso está associado a possível redução do aparecimento de alguns sintomas comportamentais e psicológicos da demência (SCPD), porém alguns de seus efeitos adversos podem alterar o transtorno comportamental, como constipação, cefaleia e tontura.
Outros
Embora outras terapias sejam discutidas, não há evidências sobre a eficácia dos outros tratamentos da demência da DA. Entre os fármacos e substâncias estão: extrato de ginkgo biloba, vitamina E, selegilina, ômega 3, estrogênio, entre outros. Portanto, o uso com essa finalidade não é recomendado.
Outros fármacos podem ser empregados para tratamento de sintomas comportamentais e psicológicos associados, como agitação e agressividade. No entanto, é necessária ausência de resposta a outras terapias não farmacológicas e descartadas outras causas, como dor e sintomas genitourinários ou gastrointestinais.
- Antipsicóticos
- Benzodiazepínicos
- Anticolinesterásicos
- Antidepressivos
- Anticonvulsivantes
Os antipsicóticos possuem evidência no tratamento para agitação e agressividade em pacientes com DA moderada e grave constituindo seu fármaco de escolha após avaliação do risco e benefício. Seu uso deve ser prescrito inicialmente com doses baixas com reavaliação obrigatória após 12 semanas. O uso prolongado por tempo indeterminado pode ser nocivo. Os neurolépticos atípicos possuem menos efeitos colaterais e menor risco de AVE que os outros.
Os benzodiazepínicos possuem poucos estudos específicos que suportam seu benefício acima dos efeitos adversos. Entre os efeitos adversos estão risco aumentado de quedas, confusão, piora da memória, complicações respiratórias. Agentes com meia-vida mais curta são preferíveis, como o Lorazepam e oxazepam que não possuem metabólitos ativos. Os anticolinesterásicos apresentam benefícios quando utilizados no tratamento de condições específicas, como depressão ou disforia. Os antidepressivos podem ser benéficos no tratamento de alguns pacientes e entre os nomes esão o citalopram e a sertralina, sendo comparados a risperidona e haloperidol. Os anticonvulsivantes podem ser utilizados para manejo dos sintomas comportamentais em tratamentos prolongados ou após falha do tratamento com antipsicóticos.
Perguntas frequentes:
1 – Quais são os principais sintomas da Doença de Alzheimer?
Comprometimento de memória e linguagem e problemas visuoespaciais.
2 – Qual o principal achado de imagem na Doença de Alzheimer?
Atrofia focal e generalizada em córtex e hipocampo.
3 – Qual a principal linha de tratamento da Doença de Alzheimer?
Anticolinesterásicos, como a donezipina, galantamina e rivastigmina.
Referências
Current Geriatria: Diagnóstico e Tratamento. 2ª. ed. Porto Alegre: AMGH, 2015.
I. Aprahamian, J. E. Martinelli, & M. S. Yassuda, “Doença de Alzheimer: revisão da epidemiologia e diagnóstico,” Revista Brasileira de Clínica Médica, vol. 7, pp. 27–35, 2009.
Manual Prático de Geriatria. E.V.; Mohallem, K.L.; Gamarski, R.; Pereira, S. R.M. 2ª. ed. Grupo Editorial Nacional (GEN), 2017.
Wolk, D., & Dickerson, B. Clinical Features and Diagnosis of Alzheimer Disease. UpToDate. 2021. Disponível em:
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