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Boa leitura!
Agonistas Adrenérgicos
O sistema nervoso simpático é um regulador importante de quase todos os sistemas orgânicos. Sua estimulação ocorre por efeito de mediadores como a norepinefrina (noradrenalina) e a epinefrina (adrenalina).
A norepinefrina é liberada nos terminais nervosos onde ativa os receptores adrenérgicos (ou adrenoceptores) em sítios pós-sinápticos, assim, atuando como um neurotransmissor.
Já a epinefrina, liberada pela medula da suprarrenal em resposta a diversos estímulos, como o estresse, atua como um hormônio se deslocando pelo sangue até os tecidos-alvo.
Os fármacos que ativam os adrenoceptores são denominados simpaticomiméticos. Alguns simpaticomiméticos ativam diretamente os receptores adrenérgicos (agonistas de ação direta), enquanto outros atuam indiretamente, aumentando a liberação ou bloqueando a captação de norepinefrina (agonistas de ação indireta).
Neurotransmissão nos neurônios Adrenérgicos
Os neurônios adrenérgicos liberam norepinefrina como neurotransmissor primário. Eles são encontrados no sistema nervoso central (SNC) e no sistema nervoso simpático, onde servem de ligação entre os gânglios e os órgãos efetores. A neurotransmissão nesses neurônios envolve as etapas de síntese, armazenamento, liberação e ligação da norepinefrina com o receptor, seguida de remoção do neurotransmissor da fenda sináptica.
Na síntese, a tirosina é transportada para dentro do neurônio adrenérgico por um carreador, onde é hidroxilada em di-hidroxifenilalanina (também denominada dopa) pela tirosina hidroxilase. Em seguida, a dopa é descarboxilada pela enzima descarboxilase de L-aminoácido aromático, formando a dopamina no neurônio pré-sináptico.
A dopamina é, então, transportada para dentro de vesículas sinápticas por um sistema transportador de aminas e na sequência é hidroxilada pela enzima dopamina hidroxilase, resultando na formação de norepinefrina, que fica armazenada no interior das vesículas até a passagem de um potencial de ação.
A liberação da norepinefrina ocorre com a chegada de um potencial de ação na junção neuromuscular. Este evento propicia a entrada de íons de cálcio extracelulares para o interior do axoplasma (citoplasma do neurônio), o que promove a fusão das vesículas sinápticas com a membrana celular. O resultado é a exocitose do conteúdo das vesículas (norepinefrina) para fenda sináptica.
Quando liberada das vesículas sinápticas, a norepinefrina se difunde para o espaço sináptico e se liga aos receptores pós-sinápticos no órgão efetor ou aos receptores pré-sinápticos no terminal nervoso. Essa ligação inicia uma cascata de eventos no interior da célula, resultando na formação do segundo mensageiro celular, que atua como transdutor na comunicação entre o neurotransmissor e a ação gerada no interior da célula efetora.
Por fim, a norepinefrina é removida do espaço sináptico por meio de três mecanismos distintos. 1) ela pode ser metabolizada a metabólitos inativos pela enzima catecol-O-metil-transferase (COMT) na fenda sináptica; 2) a norepinefrina pode sofrer captação de volta para o neurônio por meio de um transportador de norepinefrina dependente de sódio-cloreto (NET) e 3) a norepinefrina pode se difundir para fora do espaço sináptico e entrar na circulação sistêmica.
Receptores Adrenérgicos
Várias classes de adrenoceptores foram identificadas no sistema nervoso simpático. Eles são, tipicamente, receptores acoplados a proteína G e distinguem-se em duas principais famílias de receptores designadas α e β. Essa classificação é fundamentada com base nas respostas desses receptores a agonistas adrenérgicos, como a epinefrina, a norepinefrina e o isoproterenol.
Adrenoceptores α
Os adrenoceptores α apresentam respostas fracas ao agonista sintético isoproterenol, mas respondem às catecolaminas naturais epinefrina e norepinefrina. Para α-receptores a ordem de afinidade consiste em epinefrina ≥ norepinefrina ≥ isoproterenol. Os adrenoceptores α ainda são subdivididos em dois grupos: α1 e α2.
Clinicamente, alguns fármacos apresentam seletividade distinta em relação a estes últimos. Os α1-receptores têm maior afinidade por fenilefrina do que os receptores α2, enquanto a clonidina possui maior seletividade aos receptores α2 e tem menor efeito nos receptores α1, por exemplo.
Os receptores α1 são ativados por uma série de reações por meio da fosfolipase C ativada pela proteína G. Isso resulta na formação dos segundos mensageiros: o inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG). O IP3 inicia a liberação de Ca²+ do retículo endoplasmático para o citosol e o DAG ativa outras proteínas no interior da célula. Estes receptores estão situados na membrana pós-sináptica dos órgãos efetores e intermedeiam vários efeitos clássicos envolvendo a contração do músculo liso.
Nesse sentido, pode ser observada a vasoconstrição no leito vascular, o aumento da pressão arterial, a contração do músculo dilatador radial da pupila na íris do olho (midríase), a contração na base da bexiga urinária e na próstata (promovendo continência urinária) e o aumento na força de contração cardíaca.
Os receptores α2 são acoplados a proteína G inibitória e seus efeitos são mediados pela inibição da adenililciclase e pela redução nos níveis intracelulares de AMPc (monofosfato cíclico de adenosina). Estes receptores estão localizados primariamente nas terminações nervosas de nervos simpáticos pré-sinápticos e controlam a liberação de norepinefrina.
Parte da norepinefrina liberada na fenda sináptica durante a estimulação de um nervo simpático adrenérgico reage com os receptores α2 na membrana pré-sináptica. Isso promove uma retroalimentação inibitória, assim, inibindo a liberação adicional de norepinefrina. Essa ação inibitória serve como mecanismo local para modular a saída de norepinefrina quando existe atividade simpática elevada.
Receptores α2 também são encontrados em neurônios pré-sinápticos parassimpáticos. A norepinefrina liberada do neurônio simpático pré-sináptico pode se difundir entre esses receptores e interagir com eles, inibindo a liberação de acetilcolina (ACh). Os adipócitos humanos também contêm receptores α2, que inibem a lipólise por diminuição do AMPc intracelular, o que pode propiciar o ganho de peso.
Adrenoceptores β
As respostas dos receptores β são caracterizadas por uma intensa resposta ao isoproterenol, com pouca sensibilidade para epinefrina e norepinefrina. Para o β-receptores a ordem de potência é isoproterenol ≥ epinefrina ≥ norepinefrina. Os adrenoceptores β são divididos em três principais subgrupos, β1, β2 e β3, com base nas suas afinidades por agonista e antagonistas adrenérgicos.
A ativação de todos os três subtipos de receptor β resulta em estimulação de adenililciclase e aumento da conversão de ATP (trifosfato de adenosina) em AMPc.
