O que explica a rápida disseminação da variante B.1.1.7, ou Alfa?| Colunista

Antes de falar da variante B.1.1.7 temos que lembrar que a OMS, em colaboração com autoridades nacionais, instituições e pesquisadores de vários países, avalia rotineiramente se as variantes do SARS-CoV-2 alteram a transmissão ou as características da doença, ou afetam a eficácia das vacinas, terapêuticas, diagnósticos ou medidas de saúde pública e sociais (PHSM) aplicadas por autoridades para controlar a propagação de doenças. Sistemas foram estabelecidos para detectar “sinais” de potenciais Variantes de Preocupação (VOCs) ou Variantes de Interesse (VOIs) e avaliá-los com base no risco apresentado à saúde pública global. À medida que esses riscos evoluem, a OMS atualizará as listas de VOIs e VOCs globais (Tabela 1) para apoiar a definição de prioridades para vigilância e pesquisa e, em última instância, orientar as estratégias de resposta.

Tabela 1. Variantes de preocupação (VOC, do inglês variants of concern) e Variantes de interesse (VOI, do inglês variants of interest), até 15 de junho de 2021

Desde o dia 14 de dezembro de 2020, o Reino Unido relatou uma variante de preocupação (VOC) do SARS-CoV-2, linhagem B.1.1.7, também conhecida como VOC 202012/01 ou 20I / 501Y.V1. Porém, estima-se que a variante B.1.1.7 surgiu em setembro de 2020 e rapidamente se tornou a variante SARS-CoV-2 dominante em circulação na Inglaterra.

Esta variante possui uma mutação no domínio de ligação ao receptor (RBD) da proteína spike na posição 501, onde o aminoácido asparagina (N) foi substituído por tirosina (Y). A abreviação para essa mutação é N501Y. Esta variante também possui várias outras mutações, incluindo:

• Deleção 69/70: ocorreu espontaneamente muitas vezes e provavelmente leva a uma mudança conformacional na proteína do pico.
• P681H: próximo ao local de clivagem da furina S1 / S2, um local com alta variabilidade em coronavírus. Essa mutação também surgiu espontaneamente várias vezes.

No território brasileiro temos o primeiro reporte de confirmação desta variante publicada no dia 31 de dezembro de 2020, relatando os dois primeiros casos causados pela linhagem SARS-CoV-2 B.1.1.7 no Brasil. Os resultados vêm menos de 36 horas após a coleta da amostra. As amostras foram imediatamente analisadas usando um sequenciador de DNA portátil como parte das atividades de vigilância genômica do projeto CADDE Brasil-Reino Unido. O sequenciamento e a análise filogenética confirmam duas introduções distintas da linhagem de B.1.1.7 no Brasil, possivelmente do Reino Unido. Um caso negou qualquer viagem fora do Brasil.

Alto número de mutações

A taxa de mutação excepcionalmente alta que ocorre dentro de um curto período de tempo indica a operação da pressão de seleção operando nas diferentes cepas de vírus no mesmo paciente.

Existem três possíveis explicações para esse fenômeno: infecção prolongada com o vírus em um paciente imunocomprometido que permitiu que mutações evasivas ocorressem em altas taxas, mutações adaptativas que ocorreram inicialmente nos animais hospedeiros e foram transmitidas ao hospedeiro humano por transmissão zoonótica, e pressão seletiva exercida pelos anticorpos, levando à seleção direta ou genetic hitchhiking (aumento na frequência de certos alelos com base apenas em sua ligação com outros alelos).

Além dos efeitos sobre a afinidade de ligação do pico ao seu receptor, a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), estudos em camundongos também indicam aumento da virulência. A mutação de deleção dupla na posição 69-70 na proteína spike na variante do Reino Unido também foi observada na cepa mutante de vison dinamarquesa Y453F e na mutação N439K em humanos.

A mutação ORF8 inativa a proteína e leva ao sucesso de mais mutações, resultando em uma doença mais branda. Outros estudos sugerem um efeito menor como resultado dessa mutação.

Características desta variante

O VOC 202012/01 é definido por 17 mutações (14 mutações pontuais não sinônimas e três deleções), das quais oito estão na proteína spike, que medeia a ligação e a entrada do SARS-CoV-2 nas células humanas. Pelo menos três mutações afetam potencialmente a função viral. A mutação N501Y é um resíduo de contato chave no domínio de ligação ao receptor e aumenta a afinidade de ligação do vírus à enzima conversora de angiotensina humana 2 (ACE2). A mutação P681H está imediatamente adjacente ao local de clivagem da furina no pico, uma região conhecida de importância para infecção e transmissão. A deleção DH69 / DV70 no pico surgiu em várias linhagens independentes de SARS-CoV-2, está ligada ao escape imunológico em pacientes imunocomprometidos e aumenta a infectividade viral in vitro.

Aumento das interações spike-ACE2

Os resultados mostram que o número e a estabilidade das ligações de hidrogênio diferem entre o tipo selvagem e a variante mutante, com a última resultando em um número mais significativo de ligações que sobrevivem por um período mais prolongado, provavelmente levando ao aumento das interações spike-ACE2. Na verdade, a interação spike-ACE2 mutado é maior do que a interação spike-ACE2 de tipo selvagem, em ~ 20 kcal / mol.

O aumento da estabilidade do complexo mutante spike-ACE2 formado explica o aumento da virulência dessa variante, pois promove a disseminação do vírus entre as células infectadas. A flexibilidade pode causar um escape mutacional da neutralização mediada por anticorpos.

Estabilidade devido ao aumento das interações

A estabilidade é explicada pela maior interação entre diferentes pares de resíduos, principalmente TYR449-ASP38, TYR453-HIE34 e TYR501-LYS353, com maior número de ligações de hidrogênio entre os peptídeos.

Quais são as implicações?

O spike mutado da variante do Reino Unido interage de forma mais forte e estável com o receptor ACE2, com energias livres de ligação mais baixas de -20 a -21 kcal / mol. Esses achados mostram porque essa cepa é mais virulenta, com alguns pares de resíduos interagindo mais frequentemente com um maior número de ligações intermoleculares entre eles.

A diminuição da energia livre do mutante spike em relação à proteína spike do tipo selvagem parece sugerir sua adequação para retenção e propagação de longo prazo em novas variantes emergentes. Assim, esses métodos computacionais são capazes de permitir um melhor entendimento de como as mutações afetam as interações dentro do complexo spike-ACE2.

Conclusão

A variante B 1.1.7 devido as mutações que apresenta aumenta a virulência e sua disseminação ao evadir a resposta do sistema imunológico. Como podemos observar na tabela 2, a eficácia das vacinas, apesar de não ter suficiente evidência, está comprometida, porém é diferente para cada tipo de vacina e precisamos de maior evidência sobre a segurança das vacinas frente desta variante.

Autor: Pablo Andres Munoz Torres

Instagram: @pamt90.nap

Referências:

News Medical Life Sciences – https://www.news-medical.net/news/20210202/Why-SARS-CoV-2-B117-is-more-virulent.aspx

NIH Director’s Blog – https://directorsblog.nih.gov/2021/03/30/infections-with-u-k-variant-b-1-1-7-have-greater-risk-of-mortality/

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