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Resumo sobre síndrome de Cushing | Ligas

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A síndrome de Cushing é caracterizada pelo conjunto de sinais e sintomas da exposição crônica ao excesso de glicocorticoides. As causas de Síndrome de Cushing se dividem em exógenas e endógenas, sendo aquelas as mais comuns (iatrogênicas).

O Cushing endógeno é dividido em dois grandes grupos: ACTH dependente, que se relacionam com problemas no eixo hipotálamo- hipofisário ou com tumores secretagogos de CRH/ ACTH, e ACTH independente, que ocorrem devido a doenças primárias da suprarrenal.

Fisiopatologia

1)Doença de Cushing

Refere-se ao corticotropinoma (adenoma hipofisário hipersecretante de ACTH), uma neoplasia benigna, na maioria das vezes, de pequenas dimensões (microadenoma). Predomina no sexo feminino e tem progressão lenta. Ocorre, nessa patologia, uma hipersecreção de ACTH, a qual provoca uma hiperplasia bilateral da adrenal. Os corticotrofos estão atrofiados na Doença de Cushing, inibidos pelo hipercortisolismo e pela ausência de CRH.

2)Secreção ectópica de ACTH e CRH

Neoplasias não hipofisárias são capazes de secretar ACTH. Até metade dos casos se relaciona ao Carcinoma de Pequenas Células do Pulmão (oat cell). Por causa dessa associação, neoplasias secretantes de ACTH são mais comuns no sexo masculino, entre 40 e 60 anos. Em geral, nesses casos, a progressão do tumor é rápida, sem que haja tempo hábil para o aparecimento dos sintomas clássicos da síndrome.

A secreção de CRH é raríssima. Os tumores mais comumente associados são: carcinoide brônquico, carcinoma medular da tireoide e Ca de próstata.

3)Atividade Suprarrenal Autônoma

Nos adultos, os adenomas adrenais (benignos) são mais comuns do que os carcinomas (malignos) e predominam nas mulheres. Os carcinomas quase sempre são grandes (> 6 cm) ao passo que os adenomas costumam ser menores (< 3 cm). Ademais, é importante destacar que os carcinomas, além de secretarem cortisol, também secretam androgênios, causando virilização.

4)Cushing Iatrogênico

Ocorre devido ao uso crônico de glicocorticoides. Manifestações geralmente aparecem a partir de doses de prednisona maiores ou iguais a 7,5 mg/dia. O uso prolongado causa atrofia reversível da suprarrenal.

Quadro clínico

As manifestações são geralmente inespecíficas, sendo comumente encontradas em pacientes obesos. Entretanto, duas características reforçam a suspeita de Cushing:

1)Desenvolvimento SIMULTÂNEO dos múltiplos sinais e sintomas, com piora progressiva de todos ao mesmo tempo.

2)Presença de fraqueza muscular proximal, atrofia cutânea, estrias violáceas >1 cm e gibosidade na região supraclavicular.

-Manifestações gerais: Obesidade centrípeta progressiva, face em lua cheia, gibosidade supraclavicular, retardo no crescimento linear (crianças).

-Cutâneas: Fragilidade capilar, pletora facial, estrias cutâneas largas, hiperpigmentação (somente nas causas ACTH-dependentes).

-Muscoloesqueléticas: Fraqueza muscular proximal, osteopenia/osteoporose.

-Metabólicas e Cardiovasculares: DM, Alcalose metabólica hipocalêmica, HAS, Trombofilia.

-Neuropsiquiátricas: Insônia, depressão agitada, labilidade emocional, euforia, psicose, déficit cognitivo.

-Alterações sexuais: Oligo/amenorreia e anovulação, virilização/puberdade precoce, impotência, diminuição da libido em homens.

Diagnóstico

O primeiro passo consiste em demonstrar laboratorialmente a existência de um excesso de cortisol e o segundo passo consiste em descobrir a causa da Sd. de Cushing.

Existem 3 exames para o diagnóstico de hipercortisolismo, sendo necessário a positivação de 2 deles para se confirmar o diagnóstico de maneira inequívoca.

1)Cortisol livre na urina de 24h: o cortisol plasmático livre é a forma ativa do hormônio. Como a urina de 24h está sujeita a erros de coleta, é necessário 3 amostras distintas. Para ser positivo, os valores de cortisol precisam estar acima de 3 vezes o limite superior de normalidade (LSN).

2)Teste de supressão com dexametasona em dose baixa: Valores inferiores a 1,8 microgramas por decilitro são considerados normais, acima disso anormais.

3)Cortisol plasmático ou salivar noturno: A secreção de cortisol tem seu nadir por volta de 23h, mas, nos portadores de Cushing endógeno, isso não acontece. Os valores são considerados elevados quando acima de 130 nmol/L.

Uma vez confirmado o hipercortisolismo, o objetivo é descobrir a causa. Em um primeiro momento, deve-se analisar o ACTH plasmático.

1)ACTH suprimido: patologia primária da suprarrenal. Solicita-se uma TC de abdome superior. Um tumor <3 cm provavelmente é um adenoma, enquanto que >6 cm representa um carcinoma (principalmente, se vier associado à virilização).

2)ACTH aumentado: patologia do eixo hipotálamo-hipófise ou secreção ectópica de ACTH/CRH. Solicita-se RM de sela túrcica e o teste de Liddle 2, o qual consiste em um teste de supressão do ACTH em doses de dexametasona mais altas (2mg VO de 6/6h nas 48h que antecedem o exame).

-Se a RM for normal e não houver supressão do cortisol com o teste de Liddle 2: secreção ectópica de ACTH. Como 50% dos casos é relacionada a carcinoma de pequenas células do pulmão, o próximo passo é pedir uma TC de tórax e abdome.

-Se a RM for normal, mas houver supressão do cortisol plasmático pelo teste de Liddle 2: adenoma hipofisário pequeno. Faz-se, assim, necessário a realização de um cateterismo de seio petroso inferior.

3)ACTH normal: estimular a hipófise com CRH exógeno. Nas doenças primárias da suprarrenal o ACTH não aumenta após o estímulo.  Nas doenças da hipófise (doença de Cushing), ocorre um aumento exagerado de ACTH.

Tratamento

Doença de Cushing

  • Escolha: ressecção transesfenoidal do corticotropinoma.
  • Doença persistente, recidiva pós-operatória ou quando o risco cirúrgico for proibitivo: Radioterapia (resposta lenta).
  • Doença persistente após cirurgia e radioterapia: Adrenalectomia bilateral (repor glico e mineralocorticoide).

ACTH ectópico

  • Estágio avançado de carcinoma de pequenas células do pulmão: paliativo.
  • Sd de Cushing associada: inibidores da esteroidogênese adrenal: Cetoconazol, Mitotano e Metirapona.
  • Casos refratários: Adrenalectomia bilateral.

Tumores Suprarrenais

  • Adenomas: Adrenalectomia videolaparoscópica unilateral.
  • Tumores >6cm: Adrenalectomia por via laparotômica tradicional.
  • Carcinoma adrenal metastático: Mitotano (Todos os usuários devem repor glico e mineralocorticoide).

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